VERSLAG OVER DE TELEFOONCONFERENTIE VAN HET EUROPEES OMBUDSMAN MET HET EUROPEES MEDICINES AGENCY (EMA)

KLACHT: 222/2020/EWM

Titel van de zaak: Vermeend vertraagde vergunning van het Europees Geneesmiddelenbureau voor het geneesmiddel voor cystische fibrose Kalydeco voor gebruik bij kinderen met de genmutatie R117H

Datum: dinsdag, 03 maart 2020

Locatie: Europese Ombudsman

Deelnemers

Europees Geneesmiddelenbureau (EMA):

2 administrateurs van de afdeling Belanghebbenden en Communicatie van het EMA

3 Administrateurs van het Bureau voor Therapieën voor immuun- en ontstekingsziekten van het EMA, afdeling Mens

2 Administrateurs, Juridische Dienst van het EMA

Europese Ombudsman:

de heer O’REGAN Fergal, eenheidshoofd

mevrouw WINTER-MES Elke, zaakbehandelaar

Een trainee case handler

 

Doel van de inspectievergadering

Het doel van de oproep was om verduidelijkingen en meer gedetailleerde informatie te vragen over de status van een verzoek om toestemming voor het gebruik van Kalydeco bij kinderen met de genmutatie R117H.

Inleiding en procedurele informatie

Het telefoongesprek vond plaats op 3 maart 2020 van 14:00 tot 16:00 uur.

De leden van het onderzoeksteam van de Ombudsman stelden zich voor, bedankten de vertegenwoordigers van het EMA voor hun beschikbaarheid en legden het doel van de vergadering uit.

Discussie met vertegenwoordigers van het EMA

Het onderzoeksteam van de Ombudsman verduidelijkte dat het onderzoek van de Ombudsman geen betrekking heeft op de inhoudelijke medische/wetenschappelijke beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco. Het doel van het onderzoek is veeleer de status te verduidelijken van de lopende beoordeling van een verzoek om de indicatie van Kalydeco uit te breiden tot gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar met de genmutatie R117H.

Achtergrond van de klacht

Cystische fibrose is een ernstige medische aandoening die de samenstelling van zweet, de functionaliteit van de luchtwegen en het spijsverteringsstelsel beïnvloedt. Cystische fibrose is een erfelijke ziekte en een aantal verschillende genetische mutaties kunnen elk aanleiding geven tot cystische fibrose. Terwijl de genmutaties die aanleiding geven tot cystische fibrose aanwezig zijn bij de geboorte, kunnen de personen met deze genmutaties, afhankelijk van welke genetische mutatie ze hebben, een aantal jaren asymptomatisch zijn of mildere symptomen vertonen.

De klager is de vader van een 3-jarig kind dat lijdt aan cystische fibrose veroorzaakt door de R117H-genmutatie. Cystische fibrose veroorzaakt door de R117H-genmutatie is in sommige gevallen asymptomatisch in de vroege kindertijd (tot 11 jaar). Er zijn echter gevallen, zoals het geval van het kind van de klager, waarin de symptomen eerder optreden. Deze symptomen zijn zeer ernstig en kunnen blijvende gezondheidsschade aan patiënten veroorzaken.

Kalydeco (ivacaftor) is een geneesmiddel waarvoor Vertex op 27 oktober 2011 een dossier met een vergunning voor het in de handel brengen bij het EMA heeft ingediend. Op basis van zijn beoordeling van de gegevens over kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid was het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA op basis van een bij consensus goedgekeurd advies van oordeel dat de baten-risicoverhouding van Kalydeco bij de behandeling van cystische fibrose bij patiënten van 6 jaar en ouder met een G551D-mutatie in het CFTR-gen gunstig is en heeft het daarom aanbevolen de vergunning voor het in de handel brengen te verlenen. Op 11 juli 2014 heeft Vertex een aanvraag tot uitbreiding van de indicatie (EMEA/H/C/002494/II/0027) ingediend met de behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 18 jaar en ouder met een R117H-mutatie in het CFTR-gen, die op 24 september 2015 formeel door het CHMP is goedgekeurd ^[1] Kalydeco is daarom in de EU nog niet toegelaten voor de behandeling van kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar met cystische fibrose met deze specifieke R117H-mutatie. Niettemin wordt momenteel een aanvraag (EMEA/H/C/002494/II/0082) door het CHMP beoordeeld voor de volgende indicatie:

· het gebruik van Kalydeco 150 mg-tabletten uit te breiden tot patiënten met CF van 6 jaar en ouder en met een gewicht van 25 kg of meer die een R117H-mutatie in het CFTR-gen hebben; en

· het gebruik van Kalydeco-korrels 75 mg en 50 mg uit te breiden tot patiënten met CF van 12 maanden en ouder en met een gewicht van 7 kg tot minder dan 25 kg die een R117H-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Klager wil dat het EMA het gebruik van Kalydeco toestaat voor kinderen met de R117H-genmutatie en is bezorgd dat het EMA in dit verband vertraging heeft opgelopen.

Zij merkt op dat het EMA tussen 3 december 2018 en 5 september 2019 met klager heeft gecorrespondeerd over de goedkeuring van Kalydeco.

Inhoud

Met betrekking tot de bewering dat er vertragingen waren opgetreden, heeft het EMA het volgende verklaard:

Bovengenoemde aanvraag [VERTROUWELIJK] en de beoordeling daarvan zijn op 2 november 2019 ingeleid. Het tijdschema voor de beoordeling van een aanvraag tot wijziging van type II is vastgesteld in artikel 16, lid 2, van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie. De beoordeling van een aanvraag tot wijziging van type II kan een tijdschema van 60 of 90 dagen volgen, afhankelijk van de complexiteit die aan de respectieve wetenschappelijke beoordeling ten grondslag ligt.^[2] Het EMA heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen meegedeeld dat de beoordeling een tijdschema van 90 dagen zou volgen, aangezien de aanvraag tot wijziging van de indicatie van het geneesmiddel strekte.

De werkelijke tijd die nodig is voor de beoordeling varieert van geval tot geval. Het CHMP, dat verantwoordelijk is voor de beoordeling, kan om aanvullende informatie verzoeken, in welk geval de beoordeling in een standaardklokstop kan worden geplaatst. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen kan het CHMP ook verzoeken de klok gedurende een bepaalde periode stop te zetten indien de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van oordeel is dat hij extra tijd nodig heeft om te reageren op een verzoek om aanvullende informatie van het CHMP ^[3].

In casu heeft het CHMP op 30 januari 2020 een verzoek om aanvullende informatie ingediend. Dienovereenkomstig werd de beoordeling in een standaardklokstop van 30 dagen geplaatst [VERTROUWELIJK].

In dit verband verduidelijkte het EMA dat de vaststelling van een lijst met vragen door het CHMP, waarin om aanvullende gegevens wordt verzocht, of informatie over de interpretatie van de gegevens, een routinestap is in het kader van beoordelingen.^[4] Het gebeurt bij de meeste initiële aanvragen en uitbreidingen van indicatieaanvragen en biedt de onderneming die een vergunning voor het in de handel brengen of een uitbreiding van de indicatie aanvraagt de mogelijkheid om indien nodig aanvullende toelichtingen en gegevens te verstrekken. Bedrijven zijn bekend met deze procedure.

Het EMA heeft in dit verband verklaard dat het niet kan vooruitlopen op de uitkomst van de lopende beoordeling van het CHMP.

Het onderzoeksteam van de Ombudsman heeft het EMA gevraagd uit te leggen waarom de Amerikaanse autoriteiten het gebruik van Kalydeco bij kinderen met deze mutatie hebben goedgekeurd op basis van vergelijkbare gegevens. Aangezien extrapolatie van volwassenen naar kinderen een belangrijke kwestie was en een van de redenen was voor het besluit van de Amerikaanse autoriteiten om het gebruik van Kalydeco bij kinderen met deze mutatie goed te keuren, heeft het team van de Ombudsman het EMA ook verzocht meer informatie te verstrekken over de kwestie van extrapolatie.

Het EMA merkte op dat het belangrijkste klinische onderzoek (VX-11-770-110) bij patiënten met de R117H-mutatie, dat het farmaceutische bedrijf zowel bij het EMA als bij de Amerikaanse autoriteiten heeft ingediend, voornamelijk werd uitgevoerd bij volwassen patiënten. Er waren slechts 19 patiënten jonger dan 18 jaar (en geen patiënten jonger dan 6 jaar), en slechts 9 van hen kregen Kalydeco. Het bevatte geen gegevens over kinderen tussen 6 maanden en 6 jaar oud.

De Amerikaanse autoriteiten hebben de uitbreiding van de indicatie in december 2014 toegestaan voor de behandeling van kinderen van 6 jaar en ouder met de R117H-genmutatie op basis van extrapolatie van gegevens met ondersteuning van farmacokinetische populatieanalyse die vergelijkbare blootstellingsniveaus aan geneesmiddelen bij volwassenen en kinderen laat zien. Zij verleenden in mei 2017 een verdere uitbreiding tot kinderen van 2 jaar en ouder die één mutatie in het CFTR-gen hebben die reageert op Kalydeco op basis van klinische en/of in vitro testgegevens. In april 2019 werd een verdere verlenging verleend aan kinderen van 6 maanden en ouder.

In de EU werd dit onderzoek in 2015 door het EMA beoordeeld in het kader van de beoordeling van een type II-variatieaanvraag om de behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 18 jaar en ouder met R117H-mutatie in het CFTR-gen op te nemen.^[5] In het kader van die beoordeling werd ook gekeken naar de werkzaamheid bij kinderen met R117H en werd geconcludeerd dat de gegevens (in termen van verbetering van de longfunctie, de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid die in het onderzoek werd gemeten) zeer beperkt en niet overtuigend waren, aangezien de kinderen in de placebogroep beter presteerden dan de groep die Kalydeco ontving. Andere testresultaten toonden enige verbetering (d.w.z. zweetchlorideniveaus); Deze verbetering correleert echter niet altijd met een verbetering van de longfunctie.

Het CHMP was bezorgd dat de extrapolatie van conclusies, van volwassenen tot kinderen, niet voldoende is omdat de symptomen en tekenen van de ziekte en de patronen van orgaanschade kunnen verschillen afhankelijk van de leeftijd.

Het EMA merkte op dat het alleen geneesmiddelen of nieuwe toepassingen voor toegelaten geneesmiddelen kan toelaten als is aangetoond dat deze doeltreffend en veilig zijn. De mogelijke toelating van geneesmiddelen of nieuwe toepassingen voor toegelaten geneesmiddelen in derde landen loopt op zich niet vooruit op de wetenschappelijke beoordeling van het CHMP en doet deze beoordeling evenmin ter discussie staan ^[7].

Het team van de Ombudsman vroeg het EMA uit te leggen waarom er beperkte klinische gegevens waren over de effecten van Kalydeco op kinderen met de R117H-genmutatie.

Het EMA verklaarde dat er geen grootschalige klinische proef bij het EMA is ingediend met zeer jonge kinderen: Om statistisch betrouwbare gegevens te produceren, moet een studie voldoende patiënten bevatten en cystische fibrose is een zeldzame ziekte die het moeilijk maakt om voldoende patiënten te rekruteren. Bovendien is het aantal personen met de specifieke R117H-genmutatie zeer laag. Zelfs onder deze groep is het aantal zeer jonge patiënten met symptomen beperkt. Terwijl sommige andere genmutaties die cystische fibrose veroorzaken vanaf de geboorte zeer symptomatisch zijn, is deze genmutatie vaak asymptomatisch tot de leeftijd van 11 jaar.

Het EMA merkte ook op dat het uitvoeren van proeven met kinderen over het algemeen een uitdaging is, aangezien het niet alleen gaat om het toedienen van het geneesmiddel, maar ook om het uitvoeren van meerdere regelmatige tests, waaronder bloedtests en longfunctiebeoordelingen. Meestal heeft een studie een gecontroleerde groep, wat betekent dat in placebogecontroleerde studies sommige kinderen het proces van een studie zullen doorlopen zonder het geneesmiddel te krijgen.

Hoewel de beoordeling van een uitbreiding van de indicatie formeel pas begint zodra het farmaceutisch bedrijf een verzoek om uitbreiding van de indicatie indient, heeft het EMA uitgelegd dat het eerder contact had gehad met het farmaceutisch bedrijf om te bespreken welke gegevens konden worden verstrekt ter ondersteuning van de verlening van de uitbreiding van de indicatie. Tijdens een vergadering voorafgaand aan de indiening op 29 april 2019 heeft het EMA het bedrijf gevraagd of er nu aanvullende gegevens beschikbaar waren (naast de cruciale klinische studie van Kalydeco) ter ondersteuning van het gebruik van Kalydeco bij kinderen met R117H-mutatie, en of deze konden worden ingediend als onderdeel van een aanvraag tot uitbreiding van de indicatie. Het EMA verklaarde dat dit gegevens uit de literatuur en gegevens uit de praktijk uit een lopende, op registers gebaseerde studie in de VS zou kunnen omvatten.

Het onderzoeksteam van de Ombudsman vroeg het EMA naar zijn correspondentie met de patiënt en het bedrijf. De vertegenwoordigers van het EMA wezen er eerst op dat zij het belang van de kwestie voor de klager volledig begrijpen. Zij waren het erover eens dat de ziekte in kwestie zeer ernstig is en dat er sprake is van een onvervulde medische behoefte.

Het EMA had het bedrijf en de klager erop gewezen dat het bedrijf een aanvraag moest indienen met aanvullende gegevens ter ondersteuning van een goedkeuring bij de pediatrische populatie met de R117H-mutatie.

Bovendien moedigde het EMA het bedrijf tijdens de vergadering voorafgaand aan de indiening aan om een nieuwe aanvraag in te dienen, aangezien er mogelijk meer gegevens zijn uit andere regio’s, zoals de VS en Australië, waar het geneesmiddel nu is toegelaten voor gebruik bij kinderen. Het EMA verduidelijkte dat het uiteindelijk de verantwoordelijkheid van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen blijft om een geldige en volledige aanvraag in te dienen.

Het onderzoeksteam van de Ombudsman vroeg het EMA om uitleg over de duur van de goedkeuringsprocedure bij het EMA in vergelijking met de procedures bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) - het team van de Ombudsman noemde de bezorgdheid van de klager dat de procedures in de VS sneller zijn dan in de EU. Het EMA verklaarde dat de goedkeuringsprocedures van het EMA en de FDA verschillend zijn en dat de duur van een goedkeuringsprocedure in de EU afhangt van hoe snel het bedrijf aanvullende informatie kan verstrekken die de toezichthouder tijdens de beoordeling nodig heeft. Hoe dan ook is er geen vertraging geweest die mogelijk aan het EMA kan worden toegeschreven met betrekking tot de lopende beoordeling van de aanvraag tot wijziging van type II voor de uitbreiding van de indicatie van Kalydeco. Zoals hierboven vermeld, werd de beoordeling in een klokstop van 30 dagen geplaatst omdat aanvullende informatie nodig was voor de beoordeling van het CHMP. [VERTROUWELIJK].

Het onderzoeksteam van de Ombudsman vroeg of er een manier is voor een kind om toegang te krijgen tot Kalydeco, ondanks het feit dat het niet is goedgekeurd voor de behandeling van kinderen met de R117H-genmutatie. Het EMA legde uit dat er in het algemeen verschillende mogelijkheden zijn, zoals “off-labelgebruik” of het overwegen van inschrijving voor een klinische proef:

•  Het EMA merkte op dat het de klager in zijn respectieve brieven van 10 december 2018 en 14 juni 2019 had geïnformeerd over de mogelijkheid om samen met de arts van zijn zoon de mogelijkheid van off-labelgebruik te onderzoeken.^[8] De Europese Commissie heeft een studie gepubliceerd over off-labelgebruik van geneesmiddelen in de Europese Unie, met inbegrip van landspecifieke informatie ^[9].
•  Het EMA merkte op dat een andere manier om toegang te krijgen tot Kalydeco de inschrijving voor een klinische proef zou kunnen zijn. Het EMA heeft de klager in zijn respectieve brieven van 10 december 2018 en 14 juni 2019 van deze mogelijkheid in kennis gesteld.

Het onderzoeksteam van de Ombudsman vroeg of het off-labelgebruik kan impliceren dat de patiënt de kosten van het geneesmiddel moet dragen (in plaats van een nationaal systeem voor de terugbetaling van geneesmiddelen). Op basis van de bovengenoemde studie van de Europese Commissie ^[10] heeft het EMA uitgelegd dat dit aan de lidstaten is: afhankelijk van de lidstaat kunnen de kosten van het geneesmiddel al dan niet worden vergoed.

Er kunnen dus al mechanismen bestaan om dit geneesmiddel aan kinderen beschikbaar te stellen voordat het door het EMA wordt goedgekeurd. Het EMA wees er namelijk op dat deze mechanismen (binnen de beperkingen van de toepasselijke wetgeving) beschikbaar zouden kunnen zijn voor toegang tot niet-toegelaten geneesmiddelen. Het EMA legde verder uit dat dergelijke mechanismen (binnen de beperkingen van de toepasselijke wetgeving) ook gegevens kunnen genereren ter ondersteuning van aanvragen voor de uitbreiding van de indicatie.

Het onderzoeksteam van de Ombudsman vroeg naar de mogelijkheid voor klager om zijn kind in te schrijven voor een geschikte klinische proef. Het EMA legde uit dat deelname aan een klinisch onderzoek naar cystische fibrose een uitgebreide bloedtest voor patiënten inhoudt en mogelijk wordt behandeld met een vergelijkingsmiddel (of in sommige gevallen placebo). Bovendien is het EMA momenteel niet op de hoogte van lopende of geplande klinische studies met kinderen met de R117H-mutatie.

Het team van de Ombudsman heeft het EMA gevraagd of het enige indicatie kan geven over hoe lang de lopende beoordeling van Kalydeco zal duren. Het EMA verklaarde dat het niet mogelijk is voor het EMA om te voorspellen hoe lang het proces zal duren. Het EMA legde uit dat de beoordeling als gevolg van het verzoek om aanvullende informatie in een tijdsinterval van 30 dagen werd geplaatst. Na de goedkeuring van een verzoek om aanvullende informatie kan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een verzoek om een langere klokstop of om verlenging daarvan indienen. [VERTROUWELIJK]. Indien en wanneer de nodige informatie wordt verstrekt, moet deze worden beoordeeld door de wetenschappelijke comités die kunnen besluiten zo nodig een vergadering van deskundigen bijeen te roepen. De procedure kan nog een paar maanden of langer duren. Dat gezegd hebbende, is het EMA gebonden aan het tijdschema waarin de toepasselijke wetgeving voorziet.^[11]

Afsluiting van het telefoongesprek

Het onderzoeksteam van de Ombudsman deelde het EMA mee dat zij een gedetailleerd verslag van de vergadering zouden opstellen en naar het EMA zouden sturen om de nauwkeurigheid te waarborgen. Het onderzoeksteam van de Ombudsman heeft het EMA ook verzocht een niet-vertrouwelijke versie van het verslag te verstrekken die met de klager kon worden gedeeld.

Brussel, 15 april 2020

 

Hoofd van de afdeling Onderzoeken, eenheid 2 Case handler, afdeling Onderzoeken

 

[1] De uitbreiding van de indicatie van een toegelaten geneesmiddel is mogelijk na de gunstige beoordeling van een aanvraag voor een wijziging van type II. Zie in dit verband: Artikel 16 van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie. De term “uitbreiding van de indicatie” moet worden onderscheiden van de term “uitbreiding van de vergunning voor het in de handel brengen”. Voor het laatste, zie: Artikel 19 en bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie.

[2] Zie in dit verband: artikel 16, lid 2, tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie, in samenhang met bijlage V. Op dag 90 keurt het CHMP het advies over de aanvraag tot wijziging van type II goed of dient het een verzoek om aanvullende informatie in; zie in dit verband: Artikel 16, lid 3, van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie bepaalt: "Binnen de in lid 2 bedoelde termijn kan het Agentschap de houder verzoeken binnen een door het Agentschap vastgestelde termijn aanvullende informatie te verstrekken. De procedure wordt opgeschort totdat de aanvullende informatie is verstrekt. In dat geval kan het Agentschap de in lid 2 bedoelde termijn verlengen."

[3] Voor meer informatie over de mogelijkheid van de zogenaamde clock-stops, zie: Procedureel advies van het Europees Geneesmiddelenbureau na toelating voor gebruikers van de gecentraliseerde procedure, blz. 53; beschikbaar op: https://www.ema.europa.eu/nl/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-post-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf.

[4] Het CHMP is verantwoordelijk voor:

- het uitvoeren van de eerste beoordeling van EU-brede aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen;

- het beoordelen van wijzigingen of uitbreidingen ("wijzigingen") van een bestaande vergunning voor het in de handel brengen;

- de aanbevelingen van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking van het Bureau voor de veiligheid van geneesmiddelen op de markt in overweging te nemen en, indien nodig, de Europese Commissie aan te bevelen de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel te wijzigen of de vergunning voor het in de handel brengen te schorsen of uit de handel te nemen.

De onderhavige zaak betreft een procedure tot uitbreiding van een bestaande vergunning voor het in de handel brengen tot de behandeling van kinderen.

[5] https://www.ema.europa.eu/nl/documents/variation-report/kalydeco-h-c-2494-ii-0027-epar-assessment-report-variation_en.pdf

[6] Het EMA heeft het team van de Ombudsman meegedeeld dat het in 2018 een discussienota heeft gepubliceerd over het gebruik van extrapolatie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik (beschikbaar op: https://www.ema.europa.eu/en/extrapolation-efficacy-safety-paediatric-medicine-development#current-version-section). In dit document wordt een kader voorgesteld voor de extrapolatie van gegevens van volwassenen naar kinderen, dat als basis kan dienen voor regelgevende besluitvorming bij de planning en ontwikkeling van pediatrische ontwikkelingen, met inbegrip van plannen voor pediatrisch onderzoek.

[7] Zie in dit verband: Arrest van het Gerecht van 19 december 2018, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T-211/18, EU:T:2019:892, punt 45 en aldaar aangehaalde rechtspraak.

[8] Off-label voorschrijven is de exclusieve verantwoordelijkheid van de voorschrijvende arts. Zie in dit verband: Arrest van het Gerecht van 11 juni 2015, Laboratoires CTRS/Commissie, T-452/14, EU:T:2015:373, punt 82 en aldaar aangehaalde rechtspraak.

[9] https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/documents/2017_02_28_final_study_report_on_off-label_use_.pdf.

[10] Ibidem. Voor landspecifieke informatie met betrekking tot de regulering van off-labelgebruik, zie bijlage H bij dit onderzoek.

[11] Zie artikel 16, leden 2 en 3, van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie, beschikbaar op https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:02008R1234-20130804.