IZVJEŠĆE O TELEFONSKOJ KONFERENCIJI EUROPSKOG OMBUDSMANA S EUROPSKOM AGENCIJOM ZA LIJEKOVE (EMA)

PRITUŽBA: 222/2020/EWM

Naslov predmeta: Europska agencija za lijekove navodno odgodila odobrenje lijeka Kalydeco za primjenu u djece s genskom mutacijom R117H

Datum: Utorak, 3. ožujka 2020.

Lokacija: Europski ombudsman

Sudionici

Europska agencija za lijekove (EMA):

2 administratora iz Odjela za dionike i komunikaciju EMA-e

3 administratora iz EMA-ina Ureda za terapije za imunološke i upalne bolesti, Odjel za ljude

2 administratora, Pravni odjel EMA-e

Europski ombudsman:

G. O’ REGAN Fergal, načelnik odjela

Gđa WINTER-MES Elke, voditeljica predmeta

Pripravnik za vođenje predmeta

 

Svrha inspekcijskog sastanka

Svrha poziva bila je zatražiti pojašnjenja i detaljnije informacije o statusu zahtjeva za odobrenje primjene lijeka Kalydeco u djece s genskom mutacijom R117H.

Uvod i informacije o postupku

Telefonski poziv održan je 3. ožujka 2020. od 14:00 do 16:00 sati.

Članovi istražnog tima Ombudsmana predstavili su se, zahvalili predstavnicima EMA-e na njihovoj dostupnosti i objasnili svrhu sastanka.

Rasprava s predstavnicima EMA-e

Istražni tim Ombudsmana pojasnio je da istraga Ombudsmana ne obuhvaća materijalnu medicinsku/znanstvenu procjenu sigurnosti i djelotvornosti lijeka Kalydeco. Umjesto toga, cilj je ispitivanja pojasniti status tekuće procjene zahtjeva za proširenje indikacije lijeka Kalydeco kako bi se obuhvatila primjena u djece mlađe od 2 godine s genskom mutacijom R117H.

Pozadina pritužbe

Cistična fibroza je ozbiljno medicinsko stanje koje utječe na sastav znoja, funkcionalnost dišnog sustava i probavni sustav. Cistična fibroza je nasljedna bolest i niz različitih genetskih mutacija može dovesti do cistične fibroze. Dok su genske mutacije koje dovode do cistične fibroze prisutne pri rođenju, osobe s tim genskim mutacijama mogu, ovisno o tome koje genetske mutacije imaju, biti asimptomatske ili prisutne blaže simptome nekoliko godina.

Tužitelj je otac trogodišnjeg djeteta koje pati od cistične fibroze uzrokovane mutacijom gena R117H. Cistična fibroza uzrokovana mutacijom gena R117H u nekim je slučajevima bila asimptomatska u ranom djetinjstvu (do 11 godina). Međutim, postoje slučajevi, kao što je slučaj djeteta podnositelja pritužbe, u kojima se simptomi pojavljuju ranije. Ovi simptomi su vrlo ozbiljni i mogu uzrokovati trajno oštećenje zdravlja oboljelima.

Kalydeco (ivacaftor) je lijek za koji je Vertex 27. listopada 2011. dostavio EMA-i dokumentaciju za odobrenje za stavljanje u promet. Na temelju ocjene podataka o kvaliteti, sigurnosti i djelotvornosti, Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) pri EMA-i na temelju mišljenja usvojenog konsenzusom zaključio je da je omjer rizika i koristi lijeka Kalydeco u liječenju cistične fibroze u bolesnika u dobi od 6 godina i starijih koji imaju mutaciju G551D gena CFTR povoljan te je stoga preporučio izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Dana 11. srpnja 2014. Vertex je podnio produženi zahtjev za indikaciju (EMEA/H/C/002494/II/0027) kako bi se obuhvatilo liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 18 i više godina koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR koji je CHMP službeno odobrio 24. rujna 2015.^[1] Kalydeco stoga još nije odobren u EU-u za liječenje djece ili adolescenata mlađih od 18 godina s cističnom fibrozom koji imaju tu specifičnu mutaciju R117H. Međutim, CHMP trenutačno ocjenjuje zahtjev (EMEA/H/C/002494/II/0082) za sljedeću indikaciju:

· proširiti primjenu lijeka Kalydeco 150 mg tablete na bolesnike s CF-om u dobi od 6 i više godina i tjelesne težine 25 kg ili više koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR; i

· proširiti primjenu lijeka Kalydeco u granulama od 75 mg i 50 mg na bolesnike s CF-om u dobi od 12 mjeseci i starije i tjelesne težine od 7 kg do manje od 25 kg koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR.

Podnositelj pritužbe želi da EMA odobri primjenu lijeka Kalydeco za djecu s genskom mutacijom R117H te je zabrinut zbog kašnjenja EMA-e u tom pogledu.

Napominje da je EMA razmijenila korespondenciju s podnositeljem pritužbe u pogledu odobrenja društva Kalydeco između 3. prosinca 2018. i 5. rujna 2019.

Tvar

Što se tiče navoda o kašnjenju, EMA je navela sljedeće:

Navedeni zahtjev [CONFIDENTIAL] i njegova ocjena pokrenuti su 2. studenoga 2019. Vremenski okvir za ocjenjivanje zahtjeva za izmjenu tipa II utvrđen je u članku 16. stavku 2. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008. Ocjena zahtjeva za izmjenu tipa II može biti u skladu s rasporedom od 60 ili 90 dana, ovisno o složenosti na kojoj se temelji odgovarajuća znanstvena procjena.^[2] EMA je obavijestila nositelja odobrenja da će procjena slijediti rok od 90 dana jer se zahtjevom traži izmjena indikacije lijeka.

Stvarno vrijeme potrebno za procjenu razlikuje se od slučaja do slučaja. CHMP, koji je zadužen za procjenu, može podnijeti zahtjev za dopunske informacije, u kojem slučaju se procjena može staviti na zadani sat. Nositelj odobrenja može također zatražiti od CHMP-a da zaustavi sat tijekom određenog razdoblja ako nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet smatra da mu je potrebno dodatno vrijeme da odgovori na zahtjev za dodatnim informacijama koji je izdao CHMP.^[3]

U ovom je slučaju CHMP 30. siječnja 2020. uputio zahtjev za dodatne informacije. U skladu s tim, procjena je stavljena na zadani sat od 30 dana [CONFIDENTIAL].

U tom je pogledu EMA pojasnila da je usvajanje popisa pitanja od strane CHMP-a, kojima se traže dodatni podaci ili informacije o tumačenju podataka, rutinski korak u kontekstu procjena.^[4] Dolazi se u većini početnih zahtjeva i proširenja zahtjeva za indikaciju te predstavlja priliku za tvrtku koja traži odobrenje za stavljanje lijeka u promet ili proširenje indikacije da prema potrebi dostavi dodatna objašnjenja i podatke. Tvrtke su upoznate s ovim postupkom.

EMA je u tom pogledu navela da ne može prejudicirati ishod CHMP-ove procjene koja je u tijeku.

Istražni tim Ombudsmana zatražio je od EMA-e da dostavi objašnjenje o tome zašto su nadležna tijela SAD-a odobrila uporabu lijeka Kalydeco u djece s tom mutacijom na temelju sličnih podataka. Budući da je ekstrapolacija s odraslih na djecu bila ključno pitanje i bila je jedan od razloga za odluku nadležnih tijela SAD-a da odobre uporabu lijeka Kalydeco u djece s tom mutacijom, tim Ombudsmana zatražio je i od EMA-e da dostavi više informacija o pitanju ekstrapolacije.

EMA je napomenula da je glavno kliničko ispitivanje (VX-11 – 770 – 110) u bolesnika s mutacijom R117H, koje je farmaceutska tvrtka dostavila EMA-i i nadležnim tijelima SAD-a, provedeno uglavnom na odraslim bolesnicima. Bilo je samo 19 bolesnika mlađih od 18 godina (i nijedan bolesnik mlađi od 6 godina), a samo 9 ih je primilo lijek Kalydeco. Nije sadržavao podatke o djeci u dobi od 6 mjeseci do 6 godina.

Nadležna tijela SAD-a odobrila su proširenje indikacije u prosincu 2014. na liječenje djece u dobi od 6 godina i starije s genskom mutacijom R117H na temelju ekstrapolacije podataka uz potporu populacijske farmakokinetičke analize koja pokazuje slične razine izloženosti lijeku u odraslih i djece. U svibnju 2017. odobrili su dodatno produljenje kako bi se uključila djeca u dobi od dvije i više godina koja imaju jednu mutaciju u genu CFTR koja reagira na lijek Kalydeco na temelju kliničkih i/ili in vitro podataka testova. U travnju 2019. odobreno je dodatno produljenje za djecu u dobi od šest mjeseci i stariju.

U EU-u je EMA 2015. ocijenila ovo ispitivanje u kontekstu procjene zahtjeva za varijaciju tipa II kako bi se obuhvatilo liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 18 godina i više s mutacijom R117H u genu CFTR.^[5] U okviru te procjene ispitana je i djelotvornost u djece s R117H te je zaključeno da su podaci (u smislu poboljšanja funkcije pluća, što je bila glavna mjera djelotvornosti izmjerena u ispitivanju) bili vrlo ograničeni i neuvjerljivi jer su djeca u skupini koja je primala placebo nadmašila skupinu koja je primala lijek Kalydeco. Ostali rezultati ispitivanja pokazali su određena poboljšanja (tj. razine klorida u znoju); međutim, to poboljšanje nije uvijek povezano s poboljšanjem funkcije pluća.

CHMP je izrazio zabrinutost da ekstrapolacija zaključaka, s odraslih na djecu, nije dovoljna jer se simptomi i znakovi bolesti te obrasci oštećenja organa mogu razlikovati ovisno o dobi.^[6]

EMA je napomenula da može odobriti lijekove ili nove primjene odobrenih lijekova samo ako se oni pokažu učinkovitima i sigurnima. Moguće odobrenje lijekova ili novih primjena odobrenih lijekova u trećim zemljama ne prejudicira niti dovodi u pitanje znanstvenu procjenu CHMP-a.^[7]

Tim Ombudsmana zatražio je od EMA-e da objasni zašto postoje ograničeni klinički podaci o učincima lijeka Kalydeco na djecu s genskom mutacijom R117H.

EMA je izjavila da EMA-i nije dostavljeno veliko kliničko ispitivanje s vrlo malom djecom: kako bi se dobili statistički pouzdani podaci, ispitivanje mora sadržavati dovoljno bolesnika, a cistična fibroza kao rijetka bolest otežava regrutiranje dovoljno bolesnika. Osim toga, broj osoba sa specifičnom mutacijom gena R117H vrlo je nizak. Čak i u ovoj skupini, broj vrlo mladih pacijenata sa simptomima je ograničen. Dok su neke druge genske mutacije koje uzrokuju cističnu fibrozu vrlo simptomatske od rođenja, ova genska mutacija često je asimptomatska do 11. godine života.

EMA je također napomenula da je provođenje ispitivanja na djeci općenito izazovno jer ne uključuje samo primjenu lijeka, već uključuje i više redovitih testova, uključujući krvne pretrage i procjene plućne funkcije. Obično, ispitivanje ima kontroliranu skupinu, što znači da će u placebom kontroliranim ispitivanjima neka djeca proći kroz proces ispitivanja bez davanja lijeka.

Iako procjena proširenja indikacije formalno započinje tek nakon što farmaceutsko društvo podnese zahtjev za proširenje indikacije EMA je objasnila da je prethodno bila u kontaktu s farmaceutskim društvom kako bi raspravila o tome koji se podaci mogu dostaviti u prilog odobrenju proširenja indikacije. Na sastanku prije podnošenja zahtjeva održanom 29. travnja 2019. EMA je pitala tvrtku jesu li sada dostupni dodatni podaci (izvan ključnog kliničkog ispitivanja lijeka Kalydeco) koji podupiru primjenu lijeka Kalydeco u djece s mutacijom R117H i mogu li se podnijeti u okviru zahtjeva za proširenje indikacije. EMA je izjavila da bi to moglo uključivati podatke iz literature i stvarne podatke iz tekućeg ispitivanja koje se temelji na registru u SAD-u.

Istražni tim Ombudsmana upitao je EMA-u o njezinoj korespondenciji s pacijentom i poduzećem. Predstavnici EMA-e najprije su istaknuli da u potpunosti razumiju važnost tog pitanja za podnositelja pritužbe. Složili su se da je dotična bolest vrlo ozbiljna i da postoji nezadovoljena medicinska potreba.

EMA je istaknula tvrtki i podnositelju pritužbe potrebu da tvrtka podnese zahtjev s dodatnim podacima kako bi potkrijepila odobrenje pedijatrijske populacije s mutacijom R117H.

Osim toga, na prethodno navedenom sastanku prije podnošenja zahtjeva EMA je potaknula tvrtku da podnese novi zahtjev jer može biti više podataka iz drugih regija, kao što su SAD i Australija, u kojima je lijek sada odobren za primjenu u djece. EMA je pojasnila da je u konačnici nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i dalje odgovoran za podnošenje valjanog i sveobuhvatnog zahtjeva.

Istražni tim Ombudsmana zatražio je od EMA-e da objasni trajanje postupka odobravanja u EMA-i u usporedbi s postupcima američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) – tim Ombudsmana spomenuo je zabrinutost podnositelja pritužbe da su postupci u SAD-u brži nego u EU-u. EMA je izjavila da su postupci odobrenja EMA-e i FDA-e različiti i da u EU-u trajanje postupka odobravanja ovisi o tome koliko brzo tvrtka može pružiti dodatne informacije koje regulator zahtijeva tijekom procjene. U svakom slučaju, nije bilo kašnjenja koje bi se eventualno moglo pripisati EMA-i u pogledu procjene zahtjeva za izmjenu tipa II koja je u tijeku za proširenje indikacije lijeka Kalydeco. Kao što je gore navedeno, procjena je stavljena na 30-dnevni sat jer su za potrebe procjene CHMP-a bile potrebne dodatne informacije. [POVJERLJIVO].

Istražni tim Ombudsmana pitao je postoji li način da dijete dobije pristup Kalydecu unatoč činjenici da ono nije odobreno za liječenje djece s genskom mutacijom R117H. EMA je objasnila da općenito postoje različite mogućnosti, kao što su „primjena izvan odobrene indikacije” ili razmatranje upisa u kliničko ispitivanje:

•  EMA je napomenula da je u svojim dopisima od 10. prosinca 2018. i 14. lipnja 2019. obavijestila podnositelja pritužbe o mogućnosti da se kod liječnika njegova sina istraži mogućnost primjene izvan odobrene indikacije^[8] Europska komisija objavila je studiju o primjeni lijekova izvan odobrene indikacije u Europskoj uniji, uključujući informacije za pojedine zemlje.^[9]
•  EMA je napomenula da bi još jedan put za dobivanje pristupa lijeku Kalydeco mogao biti upis u kliničko ispitivanje. EMA je podnositelja pritužbe obavijestila o toj mogućnosti u svojim dopisima od 10. prosinca 2018. i 14. lipnja 2019.

Istražni tim Ombudsmana pitao je može li uporaba izvan odobrene indikacije značiti da pacijent mora snositi troškove lijeka (a ne nacionalnog sustava povrata troškova lijekova). Na temelju prethodno navedene studije Europske komisije^[10] EMA je objasnila da je to na državama članicama: ovisno o državi članici, troškovi lijeka mogu se ili ne moraju nadoknaditi.

Stoga već mogu postojati mehanizmi za stavljanje ovog lijeka na raspolaganje djeci prije nego što ga EMA odobri. Naime, EMA je istaknula da bi ti mehanizmi (unutar ograničenja primjenjivog zakonodavstva) mogli biti dostupni za pristup neodobrenim lijekovima. EMA je dodatno objasnila da takvi mehanizmi (unutar ograničenja primjenjivog zakonodavstva) također mogu generirati podatke koji bi mogli potkrepljivati zahtjeve za proširenje indikacije.

Istražni tim Ombudsmana postavio je pitanje o mogućnosti da podnositelj pritužbe registrira svoje dijete za odgovarajuće kliničko ispitivanje. EMA je objasnila da uključivanje u kliničko ispitivanje cistične fibroze uključuje opsežno testiranje krvi za bolesnike i potencijalno liječenje usporednim lijekom (ili u nekim slučajevima placebom). Nadalje, EMA trenutačno nije upoznata ni s jednim tekućim ili planiranim kliničkim ispitivanjima koja uključuju djecu s mutacijom R117H.

Tim Ombudsmana upitao je EMA-u može li dati bilo kakvu naznaku o tome koliko će trajati procjena lijeka Kalydeco koja je u tijeku. EMA je izjavila da EMA ne može predvidjeti koliko će taj postupak trajati. EMA je objasnila da je procjena stavljena na 30-dnevni sat kao rezultat zahtjeva za dodatne informacije. Nakon donošenja zahtjeva za dopunske informacije, nositelj odobrenja može podnijeti zahtjev za duljim satom ili njegovim produljenjem. [POVJERLJIVO]. Ako i kada se dostave potrebne informacije, moraju ih ocijeniti znanstveni odbori koji mogu odlučiti sazvati sastanak stručnjaka ako to smatraju potrebnim. Postupak bi mogao trajati još nekoliko mjeseci ili duže. S obzirom na navedeno, EMA je obvezana vremenskim rasporedom predviđenim primjenjivim zakonodavstvom.^[11]

Završetak telefonskog poziva

Istražni tim Ombudsmana obavijestio je EMA-u da će sastaviti detaljno izvješće sa sastanka i poslati ga EMA-i kako bi se osigurala točnost. Istražni tim Ombudsmana zatražio je i od EMA-e da dostavi verziju izvješća koja nije povjerljiva i koja bi se mogla podijeliti s podnositeljem pritužbe.

Bruxelles, 15. travnja 2020.

 

Voditelj istraživanja, voditelj odjela 2 predmeta, Odjel za upite 2

 

[1] Proširenje indikacije odobrenog lijeka moguće je nakon pozitivne ocjene zahtjeva za izmjenu tipa II. U tom pogledu vidjeti: Članak 16. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008. Pojam „proširenje indikacije” treba razlikovati od izraza „proširenje odobrenja za stavljanje lijeka u promet”. Za potonje vidjeti: Članak 19. i Prilog I. Uredbi Komisije (EZ) br. 1234/2008.

[2] U tom pogledu vidjeti: Članak 16. stavak 2. drugi podstavak Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008 u vezi s Prilogom V. CHMP će na 90. dan donijeti mišljenje o zahtjevu za izmjenu tipa II ili izdati zahtjev za dodatne informacije; u tom pogledu vidjeti: Članak 16. stavak 3. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008 u kojem se navodi: „U roku iz stavka 2. Agencija može zatražiti od nositelja da dostavi dodatne informacije u roku koji odredi Agencija. Postupak se obustavlja dok se ne dostave dopunske informacije. U tom slučaju Agencija može produljiti razdoblje iz stavka 2.”.

[3] Za više informacija o mogućnosti tzv. zaustavljanja sata vidjeti: Postupovni savjeti Europske agencije za lijekove nakon izdavanja odobrenja za korisnike centraliziranog postupka, str. 53.; dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-post-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf.

[4] CHMP je odgovoran za:

— provođenje početne procjene zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na razini EU-a,

— procjenu izmjena ili proširenja („izmjene”) postojećeg odobrenja za stavljanje u promet;

— uzimajući u obzir preporuke Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije o sigurnosti lijekova na tržištu i, kada je to potrebno, preporuku Europskoj komisiji o izmjenama odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovoj obustavi ili povlačenju iz prometa.

Ovaj se predmet odnosi na postupak proširenja postojećeg odobrenja za stavljanje u promet kako bi se obuhvatilo i liječenje djece.

[5] https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/kalydeco-h-c-2494-ii-0027-epar-assessment-report-variation_en.pdf

[6] EMA je obavijestila Ombudsmanov tim da je 2018. objavila dokument za razmatranje o primjeni ekstrapolacije u razvoju lijekova za pedijatrijsku upotrebu (dostupn na: https://www.ema.europa.eu/en/extrapolation-efficacy-safety-paediatric-medicine-development#current-version-section). Ovaj dokument predlaže okvir za ekstrapolaciju podataka od odraslih na djecu koji bi mogli poslužiti kao osnova za donošenje regulatornih odluka u planiranju i razvoju pedijatrijskog razvoja, uključujući planove pedijatrijskog ispitivanja.

[7] U tom pogledu vidjeti: Presuda Općeg suda od 19. prosinca 2018., Vanda Pharmaceuticals protiv Komisije, T-211/18, EU:T:2019:892, t. 45. i navedena sudska praksa.

[8] Propisivanje izvan odobrene indikacije isključiva je odgovornost liječnika propisivača. U tom pogledu vidjeti: Presuda Općeg suda od 11. lipnja 2015., Laboratoires CTRS protiv Komisije, T-452/14, EU:T:2015:373, t. 82. i navedena sudska praksa.

[9] https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/documents/2017_02_28_final_study_report_on_off-label_use_.pdf.

[10] Ibid. Za informacije specifične za pojedine zemlje u vezi s regulacijom uporabe izvan odobrene indikacije vidjeti Prilog H ovoj studiji.

[11] Vidjeti članak 16. stavke 2. i 3. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008, dostupno na https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:02008R1234-20130804.