IZVJEŠĆE o suradnji Europskog ombudsmana s Europskom agencijom za lijekove (EMA)

COMPLAINT: 222/2020/EWM

Naslov predmeta: Europska agencija za lijekove navodno je odgodila odobrenje lijeka Kalydeco za cističnu fibrozu za primjenu u djece s mutacijom gena R117H

Datum: Utorak, 3. ožujka 2020.

Lokacija: Europski ombudsman

Sudionici

Europska agencija za lijekove (EMA):

2 Administratori iz Odjela za dionike i komunikaciju EMA-e

3 Administratori iz EMA-ina Ureda za terapije za imunosne i upalne bolesti, Odjel za ljude

2 administratora, Pravni odjel EMA-e

Europski ombudsman:

g. O’ REGAN Fergal, načelnik odjela

gđa WINTER-MES Elke, voditeljica predmeta

Pripravnik koji vodi predmet

 

Svrha inspekcijskog sastanka

Svrha poziva bila je zatražiti pojašnjenja i detaljnije informacije o statusu zahtjeva za odobrenje primjene lijeka Kalydeco u djece s genskom mutacijom R117H.

Uvod i postupovne informacije

Telefonski poziv održan je 3. ožujka 2020. od 14:00 do 16:00 sati.

Članovi istražnog tima Ombudsmana predstavili su se, zahvalili predstavnicima EMA-e na njihovoj dostupnosti i objasnili svrhu sastanka.

Rasprava s predstavnicima EMA-e

Istražni tim Ombudsmana pojasnio je da istraga Ombudsmana ne obuhvaća materijalnu medicinsku/znanstvenu procjenu sigurnosti i djelotvornosti lijeka Kalydeco. Umjesto toga, cilj je istrage pojasniti status tekuće procjene zahtjeva za proširenje indikacije lijeka Kalydeco kako bi se obuhvatila primjena genske mutacije R117H u djece mlađe od dvije godine.

Kontekst pritužbe

Cistična fibroza je ozbiljno medicinsko stanje koje utječe na sastav znoja, funkcionalnost dišnog trakta i probavnog sustava. Cistična fibroza je nasljedna bolest i niz različitih genetskih mutacija može dovesti do cistične fibroze. Dok su genske mutacije koje uzrokuju cističnu fibrozu prisutne pri rođenju, osobe s tim genskim mutacijama mogu, ovisno o tome koju genetsku mutaciju imaju, biti asimptomatske ili predstavljati blaže simptome tijekom nekoliko godina.

Podnositelj pritužbe otac je trogodišnjeg djeteta koje pati od cistične fibroze uzrokovane mutacijom gena R117H. Zabilježeno je da je cistična fibroza uzrokovana mutacijom gena R117H u nekim slučajevima asimptomatska u ranom djetinjstvu (do 11 godina). Međutim, postoje slučajevi, kao što je slučaj djeteta podnositelja pritužbe, u kojima se simptomi pojavljuju ranije. Ovi simptomi su vrlo ozbiljni i mogu uzrokovati trajno oštećenje zdravlja oboljelih.

Kalydeco (ivacaftor) je lijek za koji je Vertex 27. listopada 2011. EMA-i dostavio dokumentaciju o odobrenju za stavljanje u promet. Na temelju ocjene podataka o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti EMA-in Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) zaključio je, na temelju mišljenja donesenog konsenzusom, da je omjer rizika i koristi lijeka Kalydeco u liječenju cistične fibroze u bolesnika u dobi od 6 godina i starijih koji imaju mutaciju G551D na genu CFTR povoljan te je stoga preporučio izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. Vertex je 11. srpnja 2014. podnio zahtjev za proširenje indikacije (EMEA/H/C/002494/II/0027) kako bi se uključilo liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 18 godina i starijih koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR koji je CHMP službeno odobrio 24. rujna 2015.^[1] Stoga Kalydeco još nije odobren u EU-u za liječenje djece ili adolescenata mlađih od 18 godina s cističnom fibrozom koji imaju tu specifičnu mutaciju R117H. Međutim, CHMP trenutačno ocjenjuje zahtjev (EMEA/H/C/002494/II/0082) za sljedeću indikaciju:

· proširiti primjenu Kalydeco 150 mg tableta na bolesnike s CF u dobi od 6 i više godina i tjelesne težine 25 kg ili više koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR; i

· proširiti primjenu Kalydeco granula u dozi od 75 mg i 50 mg na bolesnike s CF-om u dobi od 12 mjeseci i starije i tjelesne težine od 7 kg na manje od 25 kg koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR.

Podnositelj pritužbe želi da EMA odobri primjenu lijeka Kalydeco za djecu s mutacijom gena R117H i zabrinut je zbog kašnjenja EMA-e u tom pogledu.

Ističe da je EMA razmijenila korespondenciju s podnositeljem pritužbe u pogledu odobrenja društva Kalydeco između 3. prosinca 2018. i 5. rujna 2019.

Tvar

Kad je riječ o tvrdnji da je došlo do kašnjenja, EMA je navela sljedeće:

Navedeni zahtjev [CONFIDENTIAL] i njegova ocjena pokrenuti su 2. studenoga 2019. Vremenski okvir za ocjenjivanje zahtjeva za izmjenu tipa II utvrđen je u članku 16. stavku 2. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008. Procjena zahtjeva za izmjenu tipa II. može se provesti prema rasporedu od 60 ili 90 dana, ovisno o složenosti na kojoj se temelji odgovarajuća znanstvena procjena.^[2] EMA je obavijestila nositelja odobrenja za stavljanje u promet da će se procjena provesti prema rasporedu od 90 dana jer se zahtjevom tražila izmjena indikacije lijeka.

Stvarno vrijeme potrebno za procjenu razlikuje se od slučaja do slučaja. CHMP, koji je zadužen za ocjenu, može podnijeti zahtjev za dodatne informacije, u kojem se slučaju ocjena može staviti u zadani sat. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet također može zatražiti od CHMP-a da zaustavi sat na određeno vrijeme ako nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet smatra da mu je potrebno dodatno vrijeme kako bi odgovorio na zahtjev za dodatne informacije koji je izdao CHMP.^[3]

U ovom je slučaju CHMP 30. siječnja 2020. izdao zahtjev za dodatne informacije. U skladu s tim, ocjena je stavljena u zadani sat od 30 dana [CONFIDENTIAL].

U tom je pogledu EMA pojasnila da je donošenje popisa pitanja od strane CHMP-a, kojim se traže dodatni podaci ili informacije o tumačenju podataka, rutinski korak u kontekstu procjena.^[4] Događa se u većini početnih zahtjeva i proširenja zahtjeva za indikaciju te predstavlja priliku za poduzeće koje traži odobrenje za stavljanje u promet ili proširenje indikacije da pruži dodatna objašnjenja i podatke kada je to potrebno. Tvrtke su upoznate s ovim postupkom.

EMA je u tom pogledu navela da ne može prejudicirati ishod ocjene CHMP-a koja je u tijeku.

Istražni tim Ombudsmana zatražio je od EMA-e da objasni zašto su nadležna tijela SAD-a odobrila primjenu lijeka Kalydeco u djece s tom mutacijom na temelju sličnih podataka. Budući da je ekstrapolacija s odraslih na djecu bila ključno pitanje i jedan od razloga za odluku nadležnih tijela SAD-a da odobre upotrebu lijeka Kalydeco u djece koja imaju tu mutaciju, tim ombudsmana zatražio je od EMA-e i da dostavi više informacija o pitanju ekstrapolacije.

EMA je napomenula da je glavno kliničko ispitivanje (VX-11-770-110) u bolesnika s mutacijom R117H, koje je farmaceutska tvrtka dostavila EMA-i i nadležnim tijelima SAD-a, provedeno uglavnom na odraslim bolesnicima. Bilo je samo 19 bolesnika mlađih od 18 godina (a nije bilo bolesnika mlađih od 6 godina), a samo ih je 9 primilo lijek Kalydeco. Nije sadržavao podatke o djeci u dobi od 6 mjeseci do 6 godina.

Nadležna tijela SAD-a odobrila su proširenje indikacije u prosincu 2014. za liječenje djece u dobi od 6 godina i starije s mutacijom gena R117H na temelju ekstrapolacije podataka uz potporu populacijske farmakokinetičke analize koja pokazuje slične razine izloženosti lijekovima u odraslih i djece. U svibnju 2017. odobrili su dodatno produljenje kako bi se uključila djeca u dobi od dvije godine i starija koja imaju jednu mutaciju u genu CFTR koji reagira na Kalydeco na temelju kliničkih i/ili in vitro podataka o testovima. Dodatno produljenje odobreno je djeci u dobi od šest mjeseci i starijoj u travnju 2019.

U EU-u je to ispitivanje EMA ocijenila 2015. u kontekstu procjene zahtjeva za varijaciju tipa II kako bi se uključilo liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 18 godina i više s mutacijom R117H u genu CFTR.^[5] U kontekstu te procjene ispitana je i djelotvornost u djece s R117H te je zaključeno da su podaci (u smislu poboljšanja plućne funkcije, što je bila glavna mjera djelotvornosti izmjerena u ispitivanju) bili vrlo ograničeni i neuvjerljivi jer su djeca u skupini koja je primala placebo nadmašila skupinu koja je primala lijek Kalydeco. Ostali rezultati ispitivanja pokazali su određeno poboljšanje (tj. razine klorida u znoju); međutim, to poboljšanje nije uvijek povezano s poboljšanjem funkcije pluća.

CHMP je izrazio zabrinutost da ekstrapolacija zaključaka s odraslih na djecu nije dovoljna jer se simptomi i znakovi bolesti te obrasci oštećenja organa mogu razlikovati ovisno o dobi.^[6]

EMA je napomenula da može odobriti lijekove ili nove primjene za odobrene lijekove samo ako se dokaže da su djelotvorni i sigurni. Moguće odobravanje lijekova ili nove uporabe odobrenih lijekova u trećim zemljama ne prejudicira niti dovodi u pitanje znanstvenu ocjenu CHMP-a.^[7]

Ombudsmaničin tim zatražio je od EMA-e da objasni zašto postoje ograničeni klinički podaci o učincima lijeka Kalydeco na djecu s mutacijom gena R117H.

EMA je izjavila da EMA-i nije dostavljeno veliko kliničko ispitivanje s vrlo malom djecom: kako bi se dobili statistički pouzdani podaci, ispitivanje mora sadržavati dovoljno bolesnika, a cistična fibroza kao rijetka bolest otežava zapošljavanje dovoljnog broja bolesnika. Štoviše, broj osoba sa specifičnom mutacijom gena R117H je vrlo nizak. Čak i među ovom skupinom, broj vrlo mladih pacijenata sa simptomima je ograničen. Dok su neke druge genske mutacije koje uzrokuju cističnu fibrozu vrlo simptomatske od rođenja nadalje, ova genska mutacija je često asimptomatska do dobi od 11 godina.

EMA je napomenula i da je provođenje ispitivanja na djeci općenito izazov jer ne uključuje samo primjenu lijeka, već uključuje i više redovitih testova, uključujući krvne pretrage i procjene plućne funkcije. Obično ispitivanje ima kontroliranu skupinu, što znači da će u placebom kontroliranim ispitivanjima neka djeca proći kroz proces ispitivanja bez davanja lijeka.

Iako procjena proširenja indikacije službeno započinje tek nakon što farmaceutsko društvo podnese zahtjev za proširenje indikacije, EMA je objasnila da je prethodno bila u kontaktu s farmaceutskim poduzećem kako bi se raspravilo o tome koji se podaci mogu dostaviti u prilog odobrenju proširenja indikacije. Na sastanku koji je prethodio podnošenju zahtjeva 29. travnja 2019. EMA je pitala poduzeće jesu li sada dostupni dodatni podaci (osim ključnog kliničkog ispitivanja lijeka Kalydeco) kojima se podupire primjena lijeka Kalydeco u djece s mutacijom R117H i mogu li se oni dostaviti u okviru zahtjeva za proširenje indikacije. EMA je navela da bi to moglo uključivati podatke iz literature i stvarne podatke iz istraživanja koje se temelji na američkim registrima i koje je u tijeku.

Istražni tim Ombudsmana pitao je EMA-u o njezinoj korespondenciji s pacijentom i poduzećem. Predstavnici EMA-e prvo su istaknuli da u potpunosti razumiju važnost tog pitanja za podnositelja pritužbe. Složili su se da je predmetna bolest vrlo ozbiljna i da postoji nezadovoljena medicinska potreba.

EMA je tvrtki i podnositelju pritužbe naglasila potrebu da tvrtka podnese zahtjev s dodatnim podacima kako bi potkrijepila odobrenje za pedijatrijsku populaciju s mutacijom R117H.

Osim toga, na sastanku prije podnošenja zahtjeva s prethodno navedenim poduzećem EMA je potaknula poduzeće da podnese novi zahtjev jer možda postoji više podataka iz drugih regija, kao što su SAD i Australija, u kojima je lijek sada odobren za primjenu u djece. EMA je pojasnila da je, u konačnici, nositelj odobrenja za stavljanje u promet i dalje odgovoran za podnošenje valjanog i sveobuhvatnog zahtjeva.

Istražni tim Ombudsmana zatražio je od EMA-e da objasni trajanje postupka odobravanja u EMA-i u usporedbi s postupcima u američkoj Agenciji za hranu i lijekove (FDA) – tim Ombudsmana spomenuo je zabrinutost podnositelja pritužbe da su postupci brži u SAD-u nego u EU-u. EMA je izjavila da se postupci odobrenja EMA-e i FDA-e razlikuju i da u EU-u trajanje postupka odobrenja ovisi o tome koliko brzo poduzeće može dostaviti dodatne informacije koje regulatorno tijelo zatraži tijekom procjene. U svakom slučaju, nije bilo kašnjenja koje bi se moglo pripisati EMA-i u pogledu tekuće procjene zahtjeva za izmjenu tipa II za proširenje indikacije lijeka Kalydeco. Kako je prethodno navedeno, ocjena je stavljena na 30-dnevni sat jer su za potrebe ocjene CHMP-a bile potrebne dodatne informacije. [KONFIDENTIAL]

Istražni tim Ombudsmana pitao je postoji li način na koji dijete može dobiti pristup Kalydecu unatoč činjenici da nije odobreno za liječenje djece s mutacijom gena R117H. EMA je objasnila da općenito postoje različite mogućnosti, kao što su „uporaba izvan odobrene indikacije” ili razmatranje uključivanja u kliničko ispitivanje:

•  EMA je napomenula da je u svojim dopisima od 10. prosinca 2018. i 14. lipnja 2019. obavijestila podnositelja pritužbe o mogućnosti da s liječnikom svojeg sina istraži mogućnost uporabe izvan odobrene indikacije.^[8] Europska komisija objavila je studiju o uporabi lijekova izvan odobrene indikacije u Europskoj uniji, uključujući informacije o pojedinim zemljama.^[9]
•  EMA je napomenula da bi još jedan način za dobivanje pristupa lijeku Kalydeco mogao biti upis u kliničko ispitivanje. EMA je o toj mogućnosti obavijestila podnositelja pritužbe u svojim dopisima od 10. prosinca 2018. i 14. lipnja 2019.

Istražni tim Ombudsmana pitao je može li uporaba izvan odobrene indikacije podrazumijevati da pacijent mora snositi troškove lijeka (a ne nacionalni sustav povrata troškova za lijekove). Na temelju prethodno navedene studije Europske komisije ^[10] EMA je objasnila da je na državama članicama da: ovisno o državi članici, troškovi lijeka mogu se ili ne moraju nadoknaditi.

Stoga već mogu postojati mehanizmi za stavljanje tog lijeka na raspolaganje djeci prije nego što ga EMA odobri. EMA je istaknula da bi ti mehanizmi (u okviru ograničenja primjenjivog zakonodavstva) mogli biti dostupni za pristup neodobrenim lijekovima. EMA je nadalje objasnila da takvi mehanizmi (u okviru ograničenja primjenjivog zakonodavstva) mogu generirati i podatke koji bi mogli potkrijepiti zahtjeve za proširenje indikacije.

Istražni tim Ombudsmana postavio je pitanje o mogućnosti podnositelja pritužbe da registrira svoje dijete za odgovarajuće kliničko ispitivanje. EMA je objasnila da sudjelovanje u kliničkom ispitivanju cistične fibroze uključuje opsežno testiranje krvi u bolesnika i potencijalno liječenje usporednim lijekom (ili, u nekim slučajevima, placebom). Nadalje, EMA trenutačno nije upoznata ni s jednim tekućim ili planiranim kliničkim ispitivanjima koja uključuju djecu s mutacijom R117H.

Tim ombudsmana pitao je EMA-u može li dati bilo kakvu naznaku o tome koliko će trajati tekuća procjena lijeka Kalydeco. EMA je izjavila da EMA ne može predvidjeti koliko će dugo taj postupak trajati. EMA je objasnila da je na temelju zahtjeva za dodatne informacije procjena provedena u roku od 30 dana. Nakon donošenja zahtjeva za dodatne informacije nositelj odobrenja za stavljanje u promet može podnijeti zahtjev za dulji satni mehanizam ili njegovo produljenje. [KONFIDENTIAL] Ako i kada se dostave potrebne informacije, moraju ih ocijeniti znanstveni odbori koji mogu odlučiti sazvati sastanak stručnjaka, ako to smatraju potrebnim. Postupak bi mogao trajati još nekoliko mjeseci ili dulje. S obzirom na navedeno, EMA je obvezana vremenskim rasporedom predviđenim u primjenjivom zakonodavstvu.^[11]

Zaključak telefonskog poziva

Istražni tim Ombudsmana obavijestio je EMA-u da će sastaviti detaljno izvješće o sastanku i poslati ga EMA-i kako bi se osigurala točnost. Istražni tim Ombudsmana također je zatražio od EMA-e da dostavi verziju izvješća koja nije povjerljiva i koja bi se mogla podijeliti s podnositeljem pritužbe.

Bruxelles, 15. travnja 2020.

 

Načelnik odjela za istrage, voditelj odjela 2 za predmete, Odjel za istrage 2

 

[1] Proširenje indikacije odobrenog lijeka moguće je nakon pozitivne ocjene zahtjeva za izmjenu tipa II. U tom pogledu vidjeti: Članak 16. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008. Pojam „proširenje indikacije” treba razlikovati od pojma „proširenje odobrenja za stavljanje u promet”. Za potonje vidjeti: Članak 19. i Prilog I. Uredbi Komisije (EZ) br. 1234/2008.

[2] U tom pogledu vidjeti: članak 16. stavak 2. drugi podstavak Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008 u vezi s Prilogom V. CHMP će na 90. dan donijeti mišljenje o zahtjevu za izmjenu tipa II. ili izdati zahtjev za dodatne informacije; u tom pogledu vidjeti: Članak 16. stavak 3. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008 u kojem se navodi: „U roku iz stavka 2. Agencija može zatražiti od nositelja da dostavi dodatne informacije u roku koji odredi Agencija. Postupak se obustavlja sve dok se ne dostave dodatne informacije. U tom slučaju Agencija može produljiti razdoblje iz stavka 2.”

[3] Za više informacija o mogućnosti takozvanih mjera za zaustavljanje sata vidjeti: proceduralni savjeti Europske agencije za lijekove nakon izdavanja odobrenja za stavljanje u promet za korisnike centraliziranog postupka, str. 53.; dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-post-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf.

[4] CHMP je odgovoran za:

- provođenje početne procjene zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na razini EU-a,

- ocjenjivanje izmjena ili proširenja ("izmjene") postojećeg odobrenja za stavljanje u promet;

- uzimajući u obzir preporuke Odbora Agencije za procjenu rizika u području farmakovigilancije o sigurnosti lijekova na tržištu i, prema potrebi, preporučivši Europskoj komisiji izmjene odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovu suspenziju ili povlačenje s tržišta.

Ovaj se predmet odnosi na postupak proširenja postojećeg odobrenja za stavljanje u promet kako bi se obuhvatilo i liječenje djece.

[5] https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/kalydeco-h-c-2494-ii-0027-epar-assessment-report-variation_en.pdf

[6] EMA je obavijestila Ombudsmanov tim da je 2018. objavila dokument za razmatranje o primjeni ekstrapolacije u razvoju lijekova za pedijatrijsku upotrebu (dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/extrapolation-efficacy-safety-paediatric-medicine-development#current-version-section). Ovim se dokumentom predlaže okvir za ekstrapolaciju podataka s odraslih na djecu koji bi mogao poslužiti kao osnova za regulatorno donošenje odluka u planiranju i razvoju pedijatrijskog razvoja, uključujući planove pedijatrijskog istraživanja.

[7] U tom pogledu vidjeti: Presuda Općeg suda od 19. prosinca 2018., Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T-211/18, EU:T:2019:892, t. 45. i navedena sudska praksa.

[8] Propisivanje lijeka izvan odobrene indikacije isključiva je odgovornost liječnika koji propisuje lijek. U tom pogledu vidjeti: Presuda Općeg suda od 11. lipnja 2015. u predmetu Laboratoires CTRS protiv Komisije, T-452/14, EU:T:2015:373, točka 82. i navedena sudska praksa.

[9] https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/documents/2017_02_28_final_study_report_on_off-label_use_.pdf.

[10] Ibid. Za informacije specifične za pojedinu zemlju u pogledu regulacije uporabe izvan odobrene indikacije vidjeti Prilog H ovoj studiji.

[11] Vidjeti članak 16. stavke 2. i 3. Uredbe Komisije (EZ) br. 1234/2008, dostupno na https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:02008R1234-20130804.