RAPORT EUROOPA OMBUDSMANI TELEPHONE CONFERENCE Euroopa Ravimiametiga (EMA)

Kompromiss: 222/2020/EWM

Juhtumi pealkiri: Euroopa Ravimiameti väidetav viivitus tsüstilise fibroosi ravimi Kalydeco müügiloa andmisel kasutamiseks geenimutatsiooniga R117H lastel

Kuupäev: Teisipäev, 3. märts 2020

Asukoht: Euroopa Ombudsman

Osalejad

Euroopa Ravimiamet (EMA):

2 EMA sidusrühmade ja teabevahetuse osakonna administraatorit

3 EMA immuun- ja põletikuhaiguste ravibüroo inimosakonna administraatorit

2 administraatorit, EMA õigusosakond

Euroopa Ombudsman:

O’ REGAN Fergal, üksuse juhataja

pr WINTER-MES Elke, juhtumi käsitleja

Juhtumikäsitleja praktikant

 

Kontrollikoosoleku eesmärk

Konkursikutse eesmärk oli küsida selgitusi ja üksikasjalikumat teavet selle kohta, millises staatuses on taotlus anda luba Kalydeco kasutamiseks geenimutatsiooniga R117H lastel.

Sissejuhatus ja menetlusteave

Telefonikõne toimus 3. märtsil 2020 kell 14.00–16.00.

Ombudsmani uurimisrühma liikmed tutvustasid end, tänasid EMA esindajaid nende kättesaadavuse eest ja selgitasid koosoleku eesmärki.

Arutelu EMA esindajatega

Ombudsmani uurimisrühm selgitas, et ombudsmani uurimine ei hõlma Kalydeco ohutuse ja tõhususe sisulist meditsiinilist/teaduslikku hindamist. Uurimise eesmärk on pigem selgitada Kalydeco näidustuse laiendamise taotluse käimasoleva hindamise staatust, et hõlmata selle kasutamist alla 2-aastastel lastel, kellel on geenimutatsioon R117H.

Kaebuse taust

Tsüstiline fibroos on tõsine meditsiiniline seisund, mis mõjutab higi koostist, hingamisteede funktsionaalsust ja seedesüsteemi. Tsüstiline fibroos on pärilik haigus ja mitmed erinevad geneetilised mutatsioonid võivad põhjustada tsüstilist fibroosi. Kuigi tsüstilist fibroosi põhjustavad geenimutatsioonid on sünnil olemas, võivad nende geenimutatsioonidega isikud sõltuvalt sellest, millised geneetilised mutatsioonid neil on, olla asümptomaatilised või kergemad sümptomid juba mitu aastat.

Kaebuse esitaja on kolmeaastase lapse isa, kes kannatab geenimutatsiooni R117H põhjustatud tsüstilise fibroosi all. R117H geenimutatsiooni põhjustatud tsüstiline fibroos on varases lapsepõlves (kuni 11 aastat) mõnel juhul asümptomaatiline. Siiski on juhtumeid, näiteks kaebuse esitaja lapse juhtum, kus sümptomid ilmnevad varem. Need sümptomid on väga tõsised ja võivad põhjustada püsivat tervisekahjustust.

Kalydeco (ivakaftor) on ravim, mille müügiloa toimiku esitas Vertex Euroopa Ravimiametile 27. oktoobril 2011. Kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse andmete läbivaatamise põhjal leidis EMA inimravimite komitee konsensuse alusel vastu võetud arvamuse põhjal, et Kalydeco riski ja kasulikkuse suhe tsüstilise fibroosi ravis 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon G551D, on soodne, ning soovitas seetõttu anda müügiloa. 11. juulil 2014 esitas Vertex näidustuse laiendamise taotluse (EMEA/H/C/002494/II/0027), et hõlmata tsüstilise fibroosiga 18-aastaste ja vanemate patsientide ravi, kellel on CFTR-geeni mutatsioon R117H, mille inimravimite komitee 24. septembril 2015 ametlikult heaks kiitis.^[1] Seetõttu ei ole Kalydeco Euroopa Liidus veel heaks kiidetud tsüstilise fibroosiga alla 18-aastaste laste või noorukite raviks, kellel on see spetsiifiline mutatsioon R117H. Sellele vaatamata hindab inimravimite komitee praegu taotlust (EMEA/H/C/002494/II/0082) järgmise näidustuse kohta:

· laiendada Kalydeco 150 mg tablettide kasutamist CFTR-geeni mutatsiooniga CFTR-geeniga patsientidele vanuses 6 aastat ja vanemad ning kehakaaluga 25 kg või rohkem; ja

· laiendada Kalydeco 75 mg ja 50 mg graanulite kasutamist tsüstilise fibroosiga 12 kuu vanustele ja vanematele patsientidele, kes kaaluvad 7 kg kuni vähem kui 25 kg ja kellel on tsüstilise fibroosi geeni mutatsioon R117H.

Kaebuse esitaja soovib, et EMA annaks loa Kalydeco kasutamiseks R117H geenimutatsiooniga laste puhul, ning on mures, et EMA-l on tekkinud sellega seoses viivitusi.

Ta märgib, et EMA vahetas kaebuse esitajaga kirjavahetust seoses Kalydeco heakskiitmisega ajavahemikul 3. detsembrist 2018 kuni 5. septembrini 2019.

Aine

Mis puudutab väidet, et esines viivitusi, siis märkis EMA järgmist:

Eespool nimetatud taotlus [KONFIDENTSIAALNE] ja selle hindamine algatati 2. novembril 2019. II tüübi muudatuse taotluse hindamise ajakava on sätestatud komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikli 16 lõikes 2. II tüübi muudatuse taotluse hindamisel võib järgida 60- või 90-päevast ajakava, sõltuvalt asjaomase teadusliku hinnangu aluseks olevast keerukusest.^[2] EMA teatas müügiloa hoidjale, et hindamisel järgitakse 90-päevast ajakava, kuna taotluses taotleti ravimi näidustuse muutmist.

Hindamisele kuluv tegelik aeg on igal üksikjuhul erinev. Hindamise eest vastutav inimravimite komitee võib nõuda lisateavet, mille korral võib hindamise vaikimisi peatada. Müügiloa hoidja võib samuti nõuda, et inimravimite komitee peataks kellaaja teatavaks ajaks, kui müügiloa hoidja leiab, et inimravimite komitee esitatud lisateabe taotlusele vastamiseks on vaja lisaaega^[3].

Käesoleval juhul esitas inimravimite komitee 30. jaanuaril 2020 täiendava teabe taotluse. Sellest tulenevalt peatati hindamine vaikimisi 30 päevaks [KONFIDENTSIAALNE].

Sellega seoses selgitas EMA, et kui inimravimite komitee võtab vastu küsimuste loetelu, milles nõutakse lisaandmeid või teavet andmete tõlgendamise kohta, on see hindamise tavapärane etapp.^[4] Seda esineb enamikus esialgsetes taotlustes ja näidustuse laiendamise taotlustes ning see annab müügiluba või näidustuse laiendamist taotlevale ettevõttele võimaluse esitada vajaduse korral lisaselgitusi ja -andmeid. Ettevõtted on selle protseduuriga kursis.

EMA märkis sellega seoses, et ta ei saa ette näha inimravimite komitee käimasoleva hindamise tulemust.

Ombudsmani uurimisrühm palus EMA-l selgitada, miks USA ametiasutused on sarnaste andmete põhjal heaks kiitnud Kalydeco kasutamise selle mutatsiooniga lastel. Kuna ekstrapoleerimine täiskasvanutelt lastele oli põhiküsimus ja üks põhjustest, miks USA ametiasutused otsustasid kiita heaks Kalydeco kasutamise lastel, kellel on see mutatsioon, palus ombudsmani meeskond EMA-l esitada ekstrapoleerimise kohta rohkem teavet.

EMA märkis, et peamine kliiniline uuring (VX-11-770-110) R117H mutatsiooniga patsientidel, mille ravimifirma esitas EMA-le ja USA ametiasutustele, viidi läbi peamiselt täiskasvanud patsientidel. Alla 18-aastaseid patsiente oli ainult 19 (mitte ühtegi alla 6-aastast) ja ainult 9 neist said Kalydecot. See ei sisaldanud andmeid 6 kuu kuni 6 aasta vanuste laste kohta.

USA ametiasutused pikendasid 2014. aasta detsembris näidustust R117H geenimutatsiooniga 6-aastaste ja vanemate laste raviks, tuginedes andmete ekstrapoleerimisele koos populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga, mis näitas täiskasvanutel ja lastel sarnaseid ravimiga kokkupuute tasemeid. 2017. aasta mais laiendati uuringut veel 2-aastastele ja vanematele lastele, kellel on CFTR-geenis üks mutatsioon, mis kliiniliste ja/või in vitro uuringute andmete põhjal reageerib Kalydecole. 2019. aasta aprillis pikendati veel kord kuue kuu vanuste ja vanemate laste tähtaega.

Euroopa Liidus hindas Euroopa Ravimiamet 2015. aastal seda uuringut seoses II tüübi muudatuse taotluse hindamisega, mis hõlmas CFTR-geeni mutatsiooniga R117H vähemalt 18-aastaste tsüstilise fibroosiga patsientide ravi.^[5] Selle hindamise raames vaadeldi ka efektiivsust R117H-ga lastel ning jõuti järeldusele, et andmed (kopsufunktsiooni paranemise kohta, mis oli uuringus mõõdetud efektiivsuse peamine näitaja) olid väga piiratud ja ebaselged, sest platseeborühma lapsed saavutasid Kalydecot saanud rühmast paremaid tulemusi. Teised katsetulemused näitasid mõningast paranemist (nt higikloriidi tase); kuid see paranemine ei ole alati korrelatsioonis kopsufunktsiooni paranemisega.

Inimravimite komitee tundis muret, et järelduste ekstrapoleerimine täiskasvanutelt lastele ei ole piisav, sest haiguse sümptomid ja tunnused ning elundikahjustuse mustrid võivad vanusest sõltuvalt erineda^[6].

EMA märkis, et ta võib anda müügiloa ravimitele või müügiloaga ravimite uutele kasutusviisidele üksnes juhul, kui on tõendatud, et need on tõhusad ja ohutud. Ravimitele või müügiloa saanud ravimite uutele kasutusviisidele loa andmine kolmandates riikides ei välista iseenesest inimravimite komitee teaduslikku hinnangut ega sea seda kahtluse alla^[7].

Ombudsmani meeskond palus EMA-l selgitada, miks on vähe kliinilisi andmeid Kalydeco mõju kohta R117H geenimutatsiooniga lastele.

EMA märkis, et EMA-le ei ole esitatud ühtegi suuremahulist kliinilist uuringut väga väikeste lastega: statistiliselt usaldusväärsete andmete saamiseks peab uuring sisaldama piisavalt patsiente ja tsüstiline fibroos, mis on haruldane haigus, raskendab piisava hulga patsientide värbamist. Lisaks on spetsiifilise R117H geenimutatsiooniga inimeste arv väga väike. Isegi selles rühmas on sümptomitega väga noorte patsientide arv piiratud. Kuigi mõned teised geenimutatsioonid, mis põhjustavad tsüstilist fibroosi, on alates sünnist väga sümptomaatilised, on see geenimutatsioon sageli asümptomaatiline kuni 11-aastaseks saamiseni.

EMA märkis ka, et lastega uuringute tegemine on üldiselt keeruline, sest see ei hõlma mitte ainult ravimi manustamist, vaid ka mitme korrapärase testi tegemist, sealhulgas vereanalüüsid ja kopsufunktsiooni hindamine. Tavaliselt on uuringul kontrollitud rühm, mis tähendab, et platseebokontrollitud uuringutes läbivad mõned lapsed uuringu protsessi ilma ravimit manustamata.

Kuigi näidustuse laiendamise hindamine algab ametlikult alles siis, kui ravimitootja esitab näidustuse laiendamise taotluse, selgitas EMA, et ta oli varem ravimitootjaga suhelnud, et arutada, milliseid andmeid saaks esitada näidustuse laiendamise toetamiseks. Esitamiseelsel koosolekul 29. aprillil 2019 küsis EMA ettevõttelt, kas täiendavad andmed (lisaks Kalydeco kesksele kliinilisele uuringule), mis toetavad Kalydeco kasutamist R117H mutatsiooniga lastel, on nüüd kättesaadavad ja kas neid võib esitada näidustuse laiendamise taotluse osana. EMA märkis, et see võib hõlmata kirjandusest pärit andmeid ja käimasolevast USA registripõhisest uuringust pärit tegelikke andmeid.

Ombudsmani uurimisrühm küsis EMA-lt, kas ta peab patsiendi ja ettevõttega kirjavahetust. EMA esindajad juhtisid kõigepealt tähelepanu sellele, et nad mõistavad täielikult küsimuse tähtsust kaebuse esitaja jaoks. Nad nõustusid, et kõnealune haigus on väga tõsine ja et meditsiiniline vajadus on rahuldamata.

EMA rõhutas ettevõttele ja kaebuse esitajale, et ettevõte peab esitama taotluse koos lisaandmetega, et toetada heakskiitu mutatsiooniga R117H lastel.

Lisaks julgustas EMA taotluse esitamise eelsel kohtumisel eespool nimetatud ettevõttega ettevõtet esitama uut taotlust, sest võib olla rohkem andmeid muudest piirkondadest, näiteks USAst ja Austraaliast, kus ravimi kasutamine lastel on nüüd lubatud. EMA selgitas, et lõppkokkuvõttes jääb kehtiva ja tervikliku taotluse esitamine müügiloa hoidja ülesandeks.

Ombudsmani uurimisrühm palus EMA-l selgitada EMA heakskiitmismenetluse pikkust võrreldes USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) menetlustega – ombudsmani töörühm mainis kaebuse esitaja muret, et menetlused on USAs kiiremad kui ELis. EMA märkis, et EMA ja FDA heakskiitmismenetlused on erinevad ning et ELis sõltub heakskiitmismenetluse kestus sellest, kui kiiresti saab ettevõte esitada lisateavet, mida reguleeriv asutus hindamise käigus nõuab. Igal juhul ei ole esinenud viivitusi, mida saaks EMA-le omistada seoses Kalydeco näidustuse laiendamiseks esitatud II tüübi muudatuse taotluse käimasoleva hindamisega. Nagu eespool märgitud, peatati hindamine 30 päevaks, sest inimravimite komitee hindamise jaoks oli vaja lisateavet. [Konfidentsiaalne].

Ombudsmani uurimisrühm küsis, kas lapsel on võimalik saada juurdepääs Kalydecole, hoolimata asjaolust, et seda ei ole heaks kiidetud R117H geenimutatsiooniga laste raviks. EMA selgitas, et üldiselt on olemas erinevad võimalused, nagu ettenähtust erinev kasutamine või kliinilises uuringus osalemise kaalumine:

•  EMA märkis, et ta teavitas oma 10. detsembri 2018. aasta ja 14. juuni 2019. aasta kirjades kaebuse esitajat võimalusest uurida koos oma poja arstiga võimalust kasutada ravimit müügiloas märgitust erinevatel näidustustel [8]^Euroopa Komisjon on avaldanud uuringu ravimite müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamise kohta Euroopa Liidus, sealhulgas riigipõhise teabe^[9].
•  EMA märkis, et veel üks võimalus Kalydecole juurdepääsu saamiseks võib olla kliinilises uuringus osalemine. EMA teavitas kaebuse esitajat sellest võimalusest oma 10. detsembri 2018. aasta ja 14. juuni 2019. aasta kirjades.

Ombudsmani uurimisrühm küsis, kas ettenähtust erinev kasutamine võib tähendada, et patsient peab kandma ravimi kulud (mitte riikliku ravimite hüvitamise süsteemi). Euroopa Komisjoni eespool nimetatud uuringu^[10] põhjal selgitas EMA, et see on liikmesriikide ülesanne: sõltuvalt liikmesriigist võidakse ravimi maksumus hüvitada või mitte.

Seega võivad juba olemas olla mehhanismid, et teha see ravim lastele kättesaadavaks enne, kui EMA selle heaks kiidab. EMA juhtis tähelepanu sellele, et need mehhanismid (kohaldatavate õigusaktide piires) võivad olla kättesaadavad müügiloata ravimitele juurdepääsuks. Lisaks selgitas EMA, et sellised mehhanismid (kohaldatavate õigusaktide piires) võivad luua ka andmeid, mis võivad toetada näidustuse laiendamise taotlusi.

Ombudsmani uurimisrühm küsis kaebuse esitaja võimaluse kohta registreerida oma laps sobivaks kliiniliseks uuringuks. EMA selgitas, et tsüstilise fibroosi kliinilises uuringus osalemine hõlmab ulatuslikke vereanalüüse patsientidele, keda võidakse ravida võrdlusravimiga (või mõnel juhul platseeboga). Lisaks ei ole EMA praegu teadlik ühestki käimasolevast või kavandatavast kliinilisest uuringust, mis hõlmaks R117H mutatsiooniga lapsi.

Ombudsmani meeskond küsis EMA-lt, kas ta saab anda teavet selle kohta, kui kaua kestab Kalydeco käimasolev hindamine. EMA märkis, et EMA-l ei ole võimalik prognoosida, kui kaua protsess aega võtab. EMA selgitas, et täiendava teabe nõudmise tõttu peatati hindamine 30 päevaks. Pärast lisateabe taotluse vastuvõtmist võib müügiloa hoidja esitada taotluse pikemaks peatuseks või selle pikendamiseks. [Konfidentsiaalne]. Kui vajalik teave esitatakse, peavad seda hindama teaduskomiteed, kes võivad vajaduse korral otsustada kutsuda kokku ekspertide koosoleku. Protseduur võib kesta paar kuud või kauem. Seejuures on EMA seotud kohaldatavates õigusaktides ette nähtud ajakavaga.^[11]

Telefonikõne lõpetamine

Ombudsmani uurimisrühm teatas EMA-le, et nad koostavad üksikasjaliku koosolekuaruande ja saadavad selle täpsuse tagamiseks EMA-le. Ombudsmani uurimisrühm palus EMA-l esitada ka aruande mittekonfidentsiaalne versioon, mida saaks kaebuse esitajaga jagada.

Brüssel, 15. aprill 2020

 

Uurimisosakonna juhataja, 2. üksus, juhtumite menetleja, 2. üksus

 

[1] Müügiloa saanud ravimi näidustuse laiendamine on võimalik pärast II tüübi muudatuse taotlusele positiivse hinnangu andmist. Vt selle kohta: Komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikkel 16. Mõistet „näidustuse laiendamine“ tuleks eristada mõistest „müügiloa laiendamine“. Viimase kohta vt: Komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikkel 19 ja I lisa.

[2] Vt selle kohta: komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikli 16 lõike 2 teine lõik koostoimes V lisaga. 90. päeval võtab inimravimite komitee vastu arvamuse II tüübi muudatuse taotluse kohta või esitab lisateabe taotluse; selle kohta vt: Komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikli 16 lõikes 3 on sätestatud, et „[l]õikes 2 osutatud ajavahemiku jooksul võib amet nõuda müügiloa omanikult lisateabe esitamist ameti määratud tähtaja jooksul. Menetlus peatatakse kuni täiendava teabe esitamiseni. Sellisel juhul võib amet lõikes 2 osutatud tähtaega pikendada.“

[3] Lisateabe saamiseks nn kellakeeramise võimaluse kohta vt: Euroopa Ravimiameti nõuanded tsentraliseeritud menetluse kasutajatele müügiloa andmise järgse menetluse kohta, lk 53; kättesaadav aadressil: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-post-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf.

[4] Inimravimite komitee ülesanded on järgmised:

- kogu ELi hõlmavate müügiloa taotluste esialgne hindamine;

- olemasoleva müügiloa muudatuste või laienduste ("muudatused") hindamine;

- võttes arvesse ameti ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusi turul olevate ravimite ohutuse kohta ja soovitades vajaduse korral Euroopa Komisjonile ravimi müügiloa muutmist või selle peatamist või turult kõrvaldamist.

Käesolev kohtuasi puudutab olemasoleva müügiloa laiendamise menetlust, et hõlmata ka laste ravi.

[5] https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/kalydeco-h-c-2494-ii-0027-epar-assessment-report-variation_en.pdf

[6] EMA teavitas ombudsmani meeskonda, et avaldas 2018. aastal aruteludokumendi ekstrapoleerimise kasutamise kohta pediaatrias kasutatavate ravimite väljatöötamisel (kättesaadav aadressil https://www.ema.europa.eu/en/extrapolation-efficacy-safety-paediatric-medicine-development#current-version-section). Käesolevas dokumendis tehakse ettepanek täiskasvanute andmete lastele ekstrapoleerimise raamistiku kohta, mis võiks olla aluseks regulatiivsete otsuste tegemisel pediaatriliste arenduste, sealhulgas pediaatriliste uuringute programmide kavandamisel ja arendamisel.

[7] Vt selle kohta: Üldkohtu 19. detsembri 2018. aasta otsus Vanda Pharmaceuticals vs. komisjon, T-211/18, EU:T:2019:892, punkt 45 ja seal viidatud kohtupraktika.

[8] Ravimi väljakirjutamine müügiloas märgitust erinevatel näidustustel on ravimi väljakirjutanud arsti ainuvastutus. Vt selle kohta: Kohtuotsus, Üldkohus, 11. juuni 2015, Laboratoires CTRS vs. komisjon, T-452/14, ECLI:EU:T:2015:373, punkt 82 ja seal viidatud kohtupraktika.

[9] https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/documents/2017_02_28_final_study_report_on_off-label_use_.pdf.

[10] Ibid. Riigipõhine teave müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamise reguleerimise kohta on esitatud käesoleva uuringu H lisas.

[11] Vt komisjoni määruse (EÜ) nr 1234/2008 artikli 16 lõiked 2 ja 3, kättesaadavad aadressil https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:02008R1234-20130804.