Contextul plângerii

1. Plângerea se referă la o decizie a Agenției Europene pentru Medicamente (denumită în continuare „agenția”) de a refuza o cerere din partea a două companii farmaceutice de derogare de la obligația de a testa modul în care un medicament pe care l-au dezvoltat poate fi utilizat la copii. Obligația implică prezentarea unui plan de investigație pediatrică (denumit în continuare "PIP"), care este un program de cercetare și dezvoltare menit să asigure generarea datelor necesare pentru a determina condițiile în care un medicament poate fi utilizat pentru tratarea copiilor.

2. Plângerea a fost depusă de Arnold & Porter UK LLP în numele celor două societăți farmaceutice (denumite în continuare "reclamanții"), Takeda Global Research & Development Centre și Astrazeneca AB. Reclamanții au dezvoltat în comun candesartan cilexetil (denumit în continuare "candesartan"[1]), un medicament utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale și a insuficienței cardiace. Candesartanul este un "blocant al receptorilor angiotensinei II de tip 1" (denumit în continuare "ARB"). Există alte două ARB-uri pe piață, și anume losartan și valsartan. Potrivit reclamanților, Agenția a tratat în mod eronat o cerere de derogare pentru candesartan, având în vedere că a tratat această cerere de derogare în mod diferit față de cererile de derogare pentru losartan și valsartan.

3. Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 privind medicamentele de uz pediatric [2] (denumit în continuare "regulamentul pediatric") urmărește să faciliteze dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric și accesul la acestea, garantând, în același timp, că medicamentele utilizate pentru tratarea populației pediatrice fac obiectul unei cercetări etice de înaltă calitate [3]. Regulamentul pediatric impune companiilor farmaceutice să examineze posibilitatea de a-și utiliza medicamentele pentru tratarea copiilor. În acest sens, regulamentul pediatric creează o obligație pentru societățile farmaceutice de a efectua studii în conformitate cu un PIP convenit [4]. În conformitate cu această obligație, (i) cererile depuse la Agenția Europeană pentru Medicamente pentru obținerea unei autorizații de introducere pe piață sau (ii) cererile depuse la Agenție pentru modificarea unei autorizații de introducere pe piață (de exemplu, pentru a extinde autorizația de introducere pe piață la o nouă indicație), pentru autorizarea unei noi forme farmaceutice sau pentru autorizarea unei noi căi de administrare trebuie să includă acum rezultatele studiilor efectuate la populația pediatrică, în conformitate cu un PIP convenit [5].

4. Cu toate acestea, regulamentul pediatric avertizează cu privire la supunerea populației pediatrice la studii clinice inutile sau la alte studii [6]. În acest context, regulamentul pediatric prevede că agenția [7] poate renunța la cerința de a efectua un PIP [8] în cazul în care există dovezi care indică:

(a) este probabil ca medicamentul sau clasa de medicamente în cauză să fie ineficace sau nesigure pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică;

(b) boala sau afecțiunea pentru care este destinat medicamentul sau clasa specifică apare numai la populațiile adulte;

(c) faptul că medicamentul specific nu prezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici [9].

5. La 12 iulie 2007, reclamanții au prezentat agenției cereri identice pentru un PIP pentru produsul lor (candesartan). Cererile au inclus o cerere de derogare specifică produsului, care le-ar fi permis să nu efectueze studii privind efectele candesartanului asupra insuficienței cardiace la copii [10]. Aceștia au susținut că este probabil ca candesartanul să fie ineficient sau nesigur pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică și că candesartanul nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru insuficiența cardiacă la copii [reclamanții au susținut că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (EIAC)[11] constituie terapia existentă stabilită, recomandată și eficace pentru copiii cu insuficiență cardiacă cronică]. Reclamanții au prezentat, de asemenea, motive detaliate pentru care un studiu clinic intervențional care să stabilească un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentul existent nu a fost fezabil.

6. La 12 decembrie 2008, Comitetul pediatric al agenției a refuzat PIP prezentat și a respins cererea de derogare. Prin urmare, reclamanților li s-a solicitat să efectueze un PIP limitat cu privire la candesartan în ceea ce privește insuficiența cardiacă [12]. Atunci când și-a justificat decizia, Comitetul pediatric a afirmat că există o nevoie terapeutică nesatisfăcută de dezvoltare a medicamentelor pentru tratamentul insuficienței cardiace la copii. Autoritatea a remarcat că niciun medicament nu este autorizat în prezent pentru această indicație. Deoarece nu există alternative, ACEI și ARB sunt utilizate în prezent "în afara indicațiilor terapeutice"[13], fără date adecvate privind siguranța și eficacitatea. Comitetul pediatric a considerat că efectuarea unui studiu clinic pentru a încerca să definească riscurile și beneficiile ar fi o opțiune mai adecvată decât utilizarea în afara indicațiilor terapeutice, în special atunci când se iau în considerare cerințele etice.

7. În ceea ce privește faptul că a refuzat o derogare pentru candesartan, acordând în același timp o derogare pentru losartan și valsartan, Comitetul pediatric a afirmat că există un număr limitat de pacienți în populația-țintă (ceea ce face dificilă efectuarea de teste pe numeroase produse) și că candesartanul are gustul cel mai favorabil dintre toate BRA disponibile. Acest lucru l-a făcut cel mai bun medicament candidat pentru dezvoltarea pediatrică.

8. La 14 ianuarie 2009, reclamanții au solicitat o reexaminare a avizului Comitetului pediatric, în special în ceea ce privește cerința de a realiza un „plan de dezvoltare limitat” și, în special, de a efectua un studiu pediatric pentru candesartan legat de tratamentul insuficienței cardiace. Aceștia au susținut că o derogare specifică produsului pentru candesartan pentru starea de insuficiență cardiacă la copii a fost justificată având în vedere lipsa preconizată a unui beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente [și anume, articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric]. Acestea au susținut, de asemenea, că au existat inconsecvențe în modul în care agenția a tratat cererile de derogare pentru diferitele ARB (candesartan, losartan și valsartan)[14]. În concluzie, având în vedere principiul egalității de tratament, reclamanții au solicitat să se acorde candesartanului aceeași derogare care fusese deja acordată losartanului și valsartanului. Aceștia au contestat argumentul potrivit căruia diferențele potențiale de gust ar putea constitui o justificare suficient de convingătoare pentru a desemna candesartanul ca fiind singurul produs care trebuie supus unui studiu pediatric legat de insuficiența cardiacă. Reclamanții au susținut, de asemenea, că, având în vedere cerințele legislației UE, solicitarea Comitetului pediatric de a se efectua un studiu exploratoriu necontrolat, cu speranța deplină că acesta nu va fi interpretabil din punct de vedere clinic, nu ar fi adecvată.

9. Procedura de reexaminare a început la 15 ianuarie 2009. După evaluarea motivelor detaliate ale reexaminării, Comitetul pediatric și-a menținut avizul și a respins cererea de derogare specifică produsului pentru candesartan. Agenția și-a adoptat decizia de refuzare a unui PIP și a unei derogări pentru candesartan la 20 februarie 2009 [15]. Reclamanții s-au adresat apoi Ombudsmanului.

Obiectul anchetei

10. Reclamanții contestă refuzul Agenției de a acorda o derogare în ceea ce privește starea de insuficiență cardiacă și de a aproba PIP pentru un medicament care conține candesartan ca principiu activ.

11. Reclamanții susțin că agenția nu a reușit:

(i) să respecte principiul egalității de tratament și să își întemeieze decizia pe o evaluare obiectivă și echitabilă; și

(ii) respectarea obligației de motivare a deciziei.

12. Reclamanții nu au formulat nicio pretenție expresă. Cu toate acestea, Ombudsmanul înțelege că susține implicit că agenția ar trebui să înlocuiască decizia atacată cu una nouă, care să îndeplinească cerințele egalității de tratament, evaluării obiective și echitabile, precum și motivării adecvate.

Ancheta

13. Plângerea a fost înaintată Ombudsmanului la 8 octombrie 2009. La 19 ianuarie 2010, Ombudsmanul a deschis o anchetă și a transmis plângerea agenției, solicitând un aviz. Această corespondență conținea, de asemenea, o cerere de consultare a documentelor pe care Ombudsmanul le-a considerat relevante pentru anchetă [16]. Această inspecție a avut loc la 24 și la 25 martie 2010. La 29 aprilie 2010, agenția a transmis avizul său, care a fost transmis reclamanților cu invitația de a prezenta observații. Reclamanții au prezentat observații la 28 mai 2010 și au continuat cu observații suplimentare la 16 mai 2011. La 11 mai 2012, Ombudsmanul a emis un proiect de recomandare către agenție și i-a solicitat să trimită un aviz detaliat. Avizul detaliat al agenției a fost transmis reclamanților, care și-au transmis observațiile la 26 noiembrie 2012.

Analiza și concluziile Ombudsmanului

Observații preliminare

14. În avizul său, agenția s-a întrebat dacă plângerea actuală se încadrează în mandatul Ombudsmanului. Agenția a susținut că problemele care apar în prezenta plângere nu intră în domeniul de aplicare al „administrării defectuoase”.

15. Ombudsmanul reamintește că administrarea defectuoasă include nerespectarea legii, nerespectarea drepturilor fundamentale și nerespectarea principiilor bunei administrări. Ombudsmanul a observat că acuzațiile prezentate de reclamanți, și anume nerespectarea principiului egalității de tratament, a principiilor echității și obiectivității, precum și a obligației de motivare a deciziei, ar constitui cu siguranță administrare defectuoasă, dacă se dovedește a fi bine întemeiată.

16. Agenția a susținut, de asemenea, că reclamanții ar fi putut introduce o acțiune în anulare în fața instanțelor UE dacă nu ar fi fost mulțumiți de refuzul cererii lor de renunțare. Ombudsmanul subliniază că posibilitatea de a-i adresa o plângere cu privire la administrarea defectuoasă constituie o cale de atac alternativă, alături de dreptul de a se adresa instanței [17]. El subliniază, de asemenea, că acest drept este prevăzut la articolul 24 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene (TFUE) și, în conformitate cu articolul 43 din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, este un drept fundamental.

A. Cu privire la pretinsa nerespectare a principiului egalității de tratament și la neîntemeierea deciziei pe o apreciere obiectivă și echitabilă și pe o cerere conexă

Argumente prezentate Ombudsmanului

17. Reclamanții au afirmat că, la 29 februarie 2008, losartanului i s-a acordat o derogare specifică produsului în ceea ce privește starea insuficienței cardiace [18]. Valsartanului i s-a acordat o derogare specifică produsului în ceea ce privește starea insuficienței cardiace la 14 octombrie 2008 [19] (poziția agenției în ceea ce privește valsartanul a fost ulterior consolidată în ceea ce privește starea insuficienței cardiace prin decizia sa adoptată la 26 iunie 2009 [20]). În opinia reclamanților, agenția a tratat apoi în mod eronat o cerere de derogare specifică produsului pentru candesartan în mod diferit față de cererile de derogare pentru losartan și valsartan, în pofida faptului că toate cele trei medicamente aparțin aceleiași clase terapeutice de substanțe medicamentoase (toate sunt BRA) care sunt aprobate pentru indicația de insuficiență cardiacă la adulți.

18. Reclamanții au susținut că, pe baza clasificărilor medicamentelor recunoscute la nivel internațional [sistemul DCI al OMS [21] și clasificarea ATC [22]], există o prezumție puternică că, în virtutea faptului că își mediază modul principal de acțiune prin intermediul aceluiași receptor de angiotensină II pentru a produce un efect terapeutic, aceste substanțe prezintă în esență aceleași proprietăți farmacologice. Reclamanții au susținut că, prin urmare, aveau o încredere legitimă că modul în care a fost examinată cererea de derogare pentru candesartan ar fi în concordanță cu modul în care au fost examinate cererile de derogare pentru losartan și valsartan. Reclamanții au subliniat că cererile de derogare pentru losartan și valsartan au fost formulate din exact aceleași motive ca și cererea reclamanților. Cu toate acestea, losartanul și valsartanul au primit derogări specifice produsului în legătură cu necesitatea efectuării unui studiu pediatric privind insuficiența cardiacă, în timp ce candesartanul nu a primit derogări. Reclamanții au susținut că poziția adoptată de Comitetul pediatric (potrivit căreia ARB, deși similare între ele, nu sunt identice între ele, ceea ce implică faptul că este posibil să existe opțiuni diferite pentru diferitele produse) este contrară poziției stabilite a sistemului DCI al OMS și a clasificării ATC.

19. Reclamanții au subliniat că, în conformitate cu Orientarea PIP a Comisiei [23], agenția ar fi trebuit să aplice în cazul cererii PIP pentru candesartan același raționament care a fost aplicat în cazul cererilor PIP pentru celelalte ARB, cu excepția cazului în care o distincție între candesartan, losartan și valsartan ar putea fi justificată în mod obiectiv. În opinia lor, niciun element din evaluarea inițială a agenției sau din evaluarea reexaminării nu a oferit claritate cu privire la caracteristicile definite în mod obiectiv și relevante care ar putea fi utilizate pentru a justifica decizia sa de a trata candesartanul în mod diferit față de losartan și valsartan. Acestea au subliniat că cererile de derogare specifice produsului pentru candesartan, losartan și valsartan au fost depuse de societățile respective, în linii mari, în același timp [24]. Prin urmare, acestea au presupus că discuțiile din cadrul Comitetului pediatric au luat în considerare, în esență, aceeași stare a cunoștințelor științifice și medicale. Cu toate acestea, Comitetul pediatric nu le-a furnizat o justificare științifică, bazată pe siguranță și/sau eficacitate, cu privire la motivul pentru care numai candesartanul trebuie studiat la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă.

20. În ceea ce privește faptul că agenția nu și-a întemeiat decizia pe o evaluare obiectivă și echitabilă (articolele 9 [25] și 11 [26] din Codul european al bunei conduite administrative), reclamanții au susținut în primul rând că evaluarea efectuată de agenție a acordat o importanță nejustificată nevoii terapeutice de testare a unui BRA, pentru a stabili dacă și în ce mod acesta ar putea fi utilizat pentru insuficiența cardiacă la copii. Legislația UE impune să se evalueze dacă un anumit produs este susceptibil să îmbunătățească raportul riscuri/beneficii în comparație cu regimurile de tratament existente [27]. Nevoia terapeutică nu este decisivă în sine. În opinia fermă a reclamanților, este puțin probabil ca raportul riscuri/beneficii al ARB să confere un avantaj terapeutic semnificativ față de modalitățile de tratament existente.

21. Reclamanții au insistat, de asemenea, asupra faptului că Comitetul pediatric a recunoscut pe deplin că IECAC constituie un tratament eficace existent. În ceea ce privește comparația dintre IRA și IECAC, acestea au observat, referindu-se la literatura de specialitate publicată evaluată inter pares, că, deși există diferențe mecanice prin care IECA și IECA intervin asupra efectelor angiotensinei II, studiile preclinice indică faptul că niciunul dintre mecanisme nu este în mod clar superior. În concordanță cu aceste date experimentale, studiile clinice la adulți au stabilit că atât IECA, cât și BRA tratează în mod eficient insuficiența cardiacă cauzată de disfuncția sistolică a ventriculului stâng. Cu toate acestea, niciunul dintre studii nu a comparat în mod direct acești agenți. Grupurile de experți recomandă ACEI ca terapie de primă linie în insuficiența cardiacă și sugerează doar ARB pentru subiecții intoleranți la ACEI. În consecință, studiile cu un BRA ar trebui să stabilească un beneficiu terapeutic semnificativ în raport cu tratamentul IECA.

22. Reclamanții au susținut că caracteristicile gustative ale candesartanului (care au fost menționate de agenție ca factor de diferențiere) nu pot fi considerate un factor decisiv pentru a solicita reclamanților să efectueze singuri un studiu pediatric privind insuficiența cardiacă. Acest lucru s-a datorat faptului că, înainte de începerea unui studiu pediatric, este necesar să se dezvolte o formă de dozare pediatrică adecvată și o formulare adecvată pentru utilizarea la copii. Această condiție prealabilă se aplică cu aceeași forță tuturor ARB.

23. Reclamanții au afirmat în continuare că decizia de a alege candesartanul nu s-a bazat pe dovezi, deoarece agenția ar fi putut sugera, de asemenea, că valsartanul este un medicament candidat adecvat pentru testarea insuficienței cardiace la populația pediatrică. În absența unor motive justificate în mod obiectiv, decizia de a solicita reclamanților să efectueze studii clinice pediatrice privind insuficiența cardiacă este arbitrară și lipsită de obiectivitate.

24. În cele din urmă, reclamanții au susținut că solicitarea Comitetului pediatric de a efectua un studiu exploratoriu necontrolat pentru candesartan, cu așteptarea deplină că acesta nu ar fi interpretabil din punct de vedere clinic, nu este adecvată. Acestea citează proiectul de orientare PIP pentru a descrie criteriile Comisiei de evaluare a importanței studiilor. Implicit în orientarea PIP, aceștia au susținut că datele generate de studiile pediatrice ar trebui să fie semnificative din punct de vedere clinic și interpretabile, deoarece astfel de rezultate ale studiilor ar trebui incluse în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru candesartan. În conformitate cu Orientările Comisiei privind rezumatul caracteristicilor produsului, informațiile incluse într-un rezumat aprobat al caracteristicilor produsului [28] constituie „baza de informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la modul de utilizare a medicamentului în condiții de siguranță și în mod eficace”. Reclamanții au insistat asupra faptului că cererea Comitetului pediatric nu a respectat standardul și pragul de reglementare de mai sus în ceea ce privește semnificația și relevanța clinică.

25. În avizul său, agenția a susținut că conceptul de administrare defectuoasă nu poate fi utilizat pentru a pune sub semnul întrebării marja de apreciere de care dispune Comitetul său pediatric în evaluarea aspectelor științifice.

26. Agenția a reiterat apoi observațiile făcute de Comitetul său pediatric în cursul procedurii administrative, astfel cum sunt prezentate în raportul de sinteză privind candesartanul [29]. În primul rând, agenția a declarat că, de la începutul procedurii pentru candesartan, raportorul și evaluatorul inter pares au identificat o nevoie terapeutică clară pentru dezvoltarea de produse medicale în ceea ce privește insuficiența cardiacă la copii și potențialul bun pentru BRA în acest domeniu. Recunoscând că efectuarea unui studiu clinic privind insuficiența cardiacă pediatrică ar fi dificilă din punct de vedere științific și recunoscând preocupările în materie de siguranță ridicate de reclamanți în cererea lor, Comitetul pediatric a afirmat în continuare că trebuie să se țină seama de nevoia terapeutică nesatisfăcută. Prin urmare, Comitetul pediatric a analizat dacă „utilizarea în afara indicațiilor terapeutice” fără date adecvate privind siguranța și eficacitatea este mai etică decât efectuarea unui studiu clinic care încearcă să definească riscurile și beneficiile cu toate precauțiile și măsurile disponibile și necesare în vigoare pentru a reduce la minimum riscurile subiecților participanți. Acest aspect este abordat în considerentul 7 din regulamentul pediatric. Desfășurarea studiilor clinice ar face, în orice caz, obiectul cerințelor specifice de protecție a populației pediatrice prevăzute în Directiva 2001/20/CE [30].

27. Potrivit Comitetului pediatric, necesitatea de a efectua trialuri clinice (inclusiv între diferiți solicitanți) trebuie să fie pusă în balanță cu imperativele etice prevăzute în considerentele 4 și 7 din Regulamentul pediatric, care mandatează împotriva solicitării mai multor solicitanți de a efectua aceleași trialuri clinice la aceeași populație atunci când numărul de pacienți din populația-țintă pentru înscriere și fezabilitatea unui trial clinic efectuat în conformitate cu Directiva 2001/20/CE sunt limitate. Prin urmare, abordarea diferită adoptată pentru produsele care aparțin aceleiași clase este justificată din (i) un punct de vedere științific (există un număr limitat de pacienți în populația țintă, iar candesartanul are gustul cel mai favorabil dintre toate BRA disponibile, transformându-l astfel în medicament candidat pentru dezvoltarea pediatrică) și, de asemenea, (ii) un punct de vedere etic.

28. Agenția a făcut apoi trimitere la evaluarea efectuată de Comitetul său pediatric în urma cererii reclamanților de reexaminare. Acesta a recunoscut argumentul reclamanților potrivit căruia standardul actual de îngrijire este ACEI și ARB, dar a reamintit că utilizarea lor la copii nu se bazează pe dovezi și este „în afara indicațiilor terapeutice”. Nu există alternative. Aceasta a reiterat argumentul potrivit căruia efectuarea unui studiu clinic este mai etică decât permiterea continuării utilizării în afara indicațiilor terapeutice fără date adecvate privind siguranța și eficacitatea.

29. Potrivit agenției, Comitetul pediatric a refuzat să recomande o derogare nu numai din motive legate de necesitatea terapeutică a candesartanului în tratamentul insuficienței cardiace la copii, ci și după ce a evaluat dacă produsul este susceptibil să îmbunătățească raportul beneficiu-risc în comparație cu regimurile de tratament existente.

30. În ceea ce privește argumentul reclamanților potrivit căruia nu a existat un beneficiu terapeutic semnificativ pentru BRA în cazul insuficienței cardiace, agenția a afirmat din nou că Comitetul pediatric nu a constatat că BRA nu au avut un beneficiu terapeutic semnificativ în cazul insuficienței cardiace. Acest lucru poate fi ilustrat indirect, se spune, prin lipsa renunțării la clasă pentru ARB în starea insuficienței cardiace. În plus, necesitatea terapeutică pentru fiecare produs specific (și anume, în acest caz, fiecare BRA) este evaluată pe baza mai multor criterii legate de caracteristicile produsului și de starea clinică vizată. Aceasta a adăugat că această evaluare este, într-o anumită măsură, efectuată de la caz la caz, dar cu motive comune similare aplicate în ceea ce privește condițiile și produsele.

31. Agenția a subliniat că Comitetul pediatric nu a constatat că faptul că IECA constituie o terapie existentă stabilită, recomandată și eficace în afecțiunea insuficienței cardiace a fost suficient pentru a nu lua în considerare nevoia terapeutică potențială de IRA în ansamblu și de candesartan în această afecțiune specifică. Există, cu siguranță, un interes terapeutic pentru diferite produse cu caracteristici diferite și date adecvate privind dozele, date farmacocinetice, date privind eficacitatea și date privind siguranța la copiii cu insuficiență cardiacă. În continuare, Comisia a susținut că sprijină pe deplin posibila poziționare diferită a ARB față de ACEI între adulți și copii, dar că acest lucru se aplică de fapt oricărui alt produs, justificând necesitatea unui PIP, astfel cum se subliniază în Regulamentul pediatric.

32. Agenția a afirmat, de asemenea, că argumentul potrivit căruia candesartanul sau alte BRA nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ sau potențial pentru populația pediatrică nu este acceptabil și este chiar destul de surprinzător, având în vedere că reclamanții au solicitat un PIP pentru candesartan în ceea ce privește starea hipertensiunii arteriale fără a prezenta o justificare diferită.

33. Agenția a continuat să citeze compararea de către Comitetul pediatric a candesartanului cu IECA pentru afecțiunea insuficienței cardiace și la populația pediatrică, care, adaugă ea, este scopul oricărui PIP. Candesartan, a spus, ar putea afișa următoarele beneficii pentru copii: (i) formulă adecvată vârstei pentru copiii foarte mici; (ii) formulă orală cu bun gust pentru copiii mici; și (iii) posibilitatea administrării de doze o dată pe zi pentru toate categoriile de vârstă. Aceste caracteristici specifice, împreună cu datele farmacocinetice/farmacodinamice adecvate, recomandările de dozare, eficacitatea și datele privind siguranța ar constitui informații clinice foarte valoroase și necesare.

34. În ceea ce privește presupusa inconsecvență de tratament între ARB, agenția a subliniat că raportul de sinteză pentru candesartan este lipsit de ambiguitate în ceea ce privește faptul că argumentul unui gust mai bun nu a fost principala justificare pentru a decide desemnarea candesartanului ca singurul agent necesar pentru a fi supus evaluării în cazul insuficienței cardiace. Raportul de sinteză a fost citat după cum urmează: "În opinia noastră, gustul reprezintă un aspect important al unui medicament, deoarece nu numai că influențează aderarea pacientului, ci va avea și un impact asupra formulării (nu este nevoie de excipienți suplimentari pentru a masca un gust prost). În plus, caracteristicile farmacocinetice și datele disponibile în prezent la adulți fac din candesartan o noțiune mai bună decât celelalte două menționate. Valsartanul este mai susceptibil la un efect alimentar (scăderea biodisponibilității în prezența alimentelor), iar losartanul are cel mai mare potențial de interacțiuni medicamentoase; în plus, având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales ca un candidat adecvat pentru această indicație. S-ar putea argumenta, de asemenea, că, deși studiile Val-HeFT și CHARM au susținut utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului în HF, în lumina rezultatelor, dacă ar trebui ales un singur candidat, acesta ar fi candesartan (deși nu este clar în ce măsură diferențele observate în aceste studii s-au datorat produselor sau șanselor).

35. În cele din urmă, agenția a declarat că Comitetul pediatric evaluează fiecare cerere de PIP pe baza propriilor merite, pe baza datelor furnizate de solicitant și ținând seama de populația pediatrică care urmează să fie studiată.

36. În observațiile lor cu privire la avizul agenției, reclamanții au susținut că nu există niciun temei adecvat pentru ca agenția să refuze acordarea unei derogări specifice produsului în cazul lor și că decizia agenției este defectuoasă. În sprijinul poziției lor, aceștia au susținut că (i) Agenția nu a aplicat în mod consecvent raționamentul pentru acordarea unei derogări specifice produsului în cazuri similare, încălcând astfel principiul egalității de tratament; (ii) Agenția a introdus o considerație arbitrară, care a fost incompatibilă cu Regulamentul pediatric, ca unică bază pentru a solicita reclamanților să efectueze un studiu pediatric; și (iii) agenția nu a furnizat o motivare adecvată pentru a justifica tratamentul diferențiat. În consecință, decizia de a nu acorda derogarea solicitată nu respectă principiul echității.

37. Reclamanții s-au referit, în special, la poziția agenției potrivit căreia utilizarea ACEI și a ARB nu se bazează pe dovezi. Această poziție nu este în concordanță cu ghidurile clinice existente (pe baza dovezilor clinice disponibile) care susțin opinia că ACEI sunt terapii eficiente.

38. Reclamanții au reiterat argumentul potrivit căruia, din punctul de vedere al dreptului Uniunii, o nevoie medicală nesatisfăcută în sine nu ar putea constitui temeiul adecvat pentru justificarea tratamentului diferențiat. De asemenea, acest lucru nu a putut fi utilizat în mod corespunzător ca bază pentru ca agenția să refuze acordarea unei derogări specifice produsului.

39. Reclamanții au contestat justificarea agenției privind o abordare de la caz la caz pentru evaluarea nevoii terapeutice pentru fiecare produs specific în insuficiența cardiacă pe baza mai multor criterii. Raționamentul pentru această abordare este, au afirmat ei, lipsit de-a lungul întregului proces de evaluare și reexaminare.

40. Reclamanții au susținut că niciunul dintre argumentele științifice prezentate de agenție cu privire la motivul pentru care losartanul și valsartanul nu au putut fi alese în mod egal drept candidați adecvați pentru dezvoltarea pediatrică nu este convingător din punct de vedere științific, având în vedere că ambele produse au fost aprobate în prezent pentru utilizare la populația pediatrică [31]. Ei au continuat să conteste, în detaliu, argumentele științifice avansate de Agenție în alegerea lor de candesartan. Aceștia și-au reiterat argumentul potrivit căruia gustul este o considerație irelevantă și au insistat asupra faptului că cele trei caracteristici benefice specifice ale candesartanului enumerate de agenție (a se vedea punctul 33 de mai sus) nu sunt unice pentru aceasta, ci sunt la fel de relevante pentru dezvoltarea medicamentelor pediatrice pentru întreaga clasă de BRA. Ei au susținut că, pe baza farmacocineticii candesartanului, losartanului și valsartanului, nu se poate prezice cu niciun grad de certitudine că oricare dintre BRA ar fi mai benefic decât altul pentru tratamentul insuficienței cardiace la copii. Acestea s-au referit, de asemenea, la admiterea faptului că datele extrapolate din studiile pe adulți cu privire la candesartan și valsartan nu sunt concludente și ar putea constitui o descoperire întâmplătoare.

41. În ceea ce privește recunoașterea de către agenție a faptului că efectuarea unui studiu pediatric ar fi „provocată din punct de vedere științific” și că reclamanții și-au exprimat preocupările în materie de siguranță care decurg din efectuarea unui astfel de studiu, reclamanții au susținut că, în mod obișnuit, astfel de considerații ar constitui baza pentru acordarea unei derogări specifice produsului în temeiul articolului 11 din regulamentul pediatric.

42. În cele din urmă, reclamanții au insistat asupra faptului că ar fi vădit greșit ca agenția, având în vedere principiile etice [32], să solicite reclamanților să efectueze un studiu clinic pediatric care, au susținut ei, nu va conduce la o concluzie semnificativă și interpretabilă din punct de vedere clinic.

43. În observațiile lor suplimentare, reclamanții au prezentat un raport rezultat în urma reuniunii grupului de experți privind insuficiența cardiacă pediatrică, care a fost organizată de agenție la 29 noiembrie 2010 pentru a discuta studiile clinice privind insuficiența cardiacă pediatrică. Potrivit reclamanților, considerațiile-cheie care decurg din raport includ faptul că IECA rămân tratamentul de primă linie pentru insuficiența cardiacă și că BRA „au un efect benefic redus asupra IECA la adulți, dar datele farmacocinetice/farmacodinamice (PK/PD) și de siguranță sunt oricum necesare. Este posibil să se obțină date farmacocinetice din studiile privind hipertensiunea arterială cu BRA”. În opinia reclamanților, raportul sprijină acordarea unei derogări specifice produsului pentru candesartan, în concordanță cu deciziile anterioare ale agenției cu privire la două BRA similare, din motivul că este puțin probabil ca orice studiu pediatric pentru tratarea insuficienței cardiace cu un BRA să genereze rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Evaluarea Ombudsmanului care a condus la un proiect de recomandare

Observație preliminară

44. Serviciile Ombudsmanului au efectuat o inspecție în cazul de față, în care s-a obținut accesul, în special, la documentele agenției privind PIP și cererile de scutire depuse pentru losartan și valsartan [33]. În contextul inspecției, agenția a declarat că documentele inspectate de serviciile Ombudsmanului sunt confidențiale. În conformitate cu articolul 4 alineatul (1) din Statutul Ombudsmanului [34] și cu articolul 5 alineatul (2), articolul 13 alineatul (3) și articolul 14 alineatul (2) din dispozițiile de punere în aplicare adoptate de Ombudsman și modificate ultima dată la 3 decembrie 2008 [35], inspecția Ombudsmanului nu va avea ca rezultat obținerea de către reclamant sau de către orice altă persoană a accesului la documentele pe care agenția le-a identificat ca fiind confidențiale în cursul inspecției sau la informațiile conținute în astfel de documente. Deși Ombudsmanul nu va divulga documente pe care agenția le-a identificat ca fiind confidențiale sau orice informații conținute în astfel de documente, analiza Ombudsmanului va ține seama în mod clar de informațiile conținute în aceste documente și va trage concluziile corespunzătoare din acestea.

Cadrul juridic

45. Ombudsmanul își va prezenta analiza cadrului juridic și va examina dacă agenția a aplicat în mod corect acest cadru juridic.

46. Ombudsmanul reamintește că scopul Regulamentului pediatric este de a îmbunătăți disponibilitatea medicamentelor testate pentru uz pediatric. Societățile farmaceutice care doresc să obțină o autorizație de introducere pe piață prin intermediul sistemului central de autorizare al UE sunt, prin urmare, obligate să ia în considerare, ca parte a dezvoltării produsului, posibila utilizare pediatrică a produselor lor. În acest context, Regulamentul pediatric impune societăților farmaceutice să propună PIP-uri. Articolul 2 alineatul (2) din Regulamentul pediatric definește un PIP ca fiind un program de cercetare și dezvoltare menit să asigure că sunt generate datele necesare, determinând condițiile în care un medicament poate fi autorizat pentru tratarea copiilor.

47. Comitetul pediatric al agenției este responsabil de evaluarea conținutului oricărui PIP care i-a fost prezentat, precum și a cererilor de derogare sau de amânare a obligației de a efectua un PIP. În îndeplinirea acestor sarcini, Comitetul pediatric efectuează un act de echilibrare atent, care reflectă considerațiile prevăzute în considerentele 4 și 7 din Regulamentul pediatric, conform cărora (i) obiectivele Regulamentului pediatric ar trebui realizate fără a supune copiii unor trialuri clinice inutile [36] și, respectiv, (ii) orice preocupări legate de desfășurarea trialurilor ar trebui, la rândul lor, să fie echilibrate de preocupările etice legate de administrarea de medicamente netestate copiilor [37].

Motive pentru acordarea unei derogări

48. După cum se va explica în detaliu mai jos, Ombudsmanul consideră că structura analizei care ar trebui aplicată în cazul cererilor de scutire [38] este următoarea.

- Etapa 1 [39]: să stabilească dacă solicitantul a demonstrat că se aplică articolul 11 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul pediatric, și anume dacă solicitantul a demonstrat că boala sau afecțiunea pentru care este destinat medicamentul sau clasa specifică apare numai la populațiile adulte;

În cazul în care solicitantul nu a demonstrat cele de mai sus, agenția ar trebui să treacă la etapa 2.

Etapa 2: să stabilească dacă solicitantul a demonstrat că se aplică articolul 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul pediatric, și anume dacă solicitantul a demonstrat că este probabil ca medicamentul specific sau clasa de medicamente să fie ineficace sau nesigure pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică;

În cazul în care solicitantul nu a demonstrat cele de mai sus, agenția ar trebui să treacă la etapa 3.

Să stabilească dacă solicitantul a demonstrat că se aplică articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric, și anume dacă solicitantul a demonstrat că medicamentul specific nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.

În cazul în care solicitantul nu a demonstrat cele de mai sus, agenția ar trebui să treacă la etapa 4.

Etapa 4: să stabilească dacă solicitantul a demonstrat că este imposibil (de exemplu, deoarece populația de pacienți este prea mică) să conceapă studii referitoare la un medicament care să creeze beneficiile terapeutice necesare în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea [40];

În cazul în care solicitantul nu a demonstrat cele de mai sus, agenția ar trebui să treacă la etapa 5.

Etapa 5: Dacă există două sau mai multe produse din clasa de produse care sunt adecvate pentru un PIP și dacă populația relevantă de pacienți este prea mică pentru a permite efectuarea PIP pentru toate produsele relevante din clasa de produse, solicitantului ar trebui să i se acorde o derogare care să demonstreze că produsul său este sub nivelul optim, în ceea ce privește PIP, în comparație cu produsul (produsele) candidat(e) alternativ(e).

Etapa 1

49. Prima etapă a analizei necesită puține explicații. Anumite boli sau afecțiuni, cum ar fi multe boli profesionale, apar numai la populațiile adulte. În cazul în care medicamentul sau clasa specifică este destinat(ă) tratării unor astfel de boli sau afecțiuni, nu are niciun scop să efectueze un PIP în legătură cu acestea.

Etapa 2 și etapa 3

50. Etapele 2 și 3 sunt strâns legate. În cazul în care un produs (sau o clasă de produse din care face parte) este considerat ineficient sau nesigur pentru pacienții pediatrici în etapa 2, este clar că produsul nu va avea, în etapa 3, un „beneficiu terapeutic semnificativ” față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici (presupunând că niciun tratament existent nu este ineficient sau nesigur). Cu toate acestea, ar putea fi cazul ca un produs să treacă de etapa 2, deoarece este considerat eficace și sigur pentru pacienții pediatrici, dar nu trece de etapa 3, deoarece nu oferă un "beneficiu terapeutic semnificativ" față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.

51. În ceea ce privește etapa 3, referitoare la articolul 11 alineatul (1) litera (c) din regulamentul pediatric, orientarea PIP a Comisiei [41] prevede că, atunci când analizează dacă un anumit medicament constituie un "beneficiu terapeutic semnificativ" față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici, Comitetul pediatric va ține seama de natura afecțiunii care trebuie tratată și de datele disponibile privind medicamentul în cauză. Orientarea enumeră, de asemenea, elementele pe baza cărora s-ar putea constata un „beneficiu terapeutic semnificativ”. De exemplu, Comitetul pediatric poate stabili că există un beneficiu terapeutic semnificativ în cazul în care tratamentele existente nu sunt satisfăcătoare și sunt necesare metode alternative cu un raport beneficiu-risc preconizat îmbunătățit sau în cazul în care produsul în cauză oferă o schemă de dozare sau o metodă de administrare îmbunătățită (număr de doze pe zi, administrare orală în comparație cu administrarea intravenoasă, durată redusă a tratamentului) sau pune la dispoziție o nouă formulă adecvată vârstei relevantă din punct de vedere clinic [42]. Evaluarea efectuată de Comitetul pediatric este în mod clar comparativă în raport cu tratamentele alternative.

52. Întrucât criteriul de referință pentru a stabili dacă se aplică articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric este eficacitatea tratamentelor alternative existente pentru pacienții pediatrici, aceasta înseamnă că, în ceea ce privește aplicarea articolului 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric în prezenta cauză, întrebarea relevantă este: candesartanul reprezintă un "beneficiu terapeutic semnificativ" pentru pacienții pediatrici în comparație cu IECA.

Etapa 4

53. Ombudsmanul observă că motivele pentru acordarea unei derogări prevăzute la articolul 11 alineatul (1) din Regulamentul pediatric nu sunt exhaustive. Un motiv implicit suplimentar pentru acordarea sau neacordarea unei derogări poate fi derivat din articolul 6 alineatul (2) din Regulamentul pediatric [43], conform căruia, atunci când își îndeplinește sarcinile, Comitetul pediatric analizează dacă se poate preconiza sau nu că vreunul dintre studiile propuse va avea un beneficiu terapeutic semnificativ pentru populația pediatrică și/sau va răspunde unei nevoi terapeutice [44] a populației pediatrice [45].

54. Pentru a stabili dacă se poate preconiza că vreun studiu propus în cadrul unui PIP prezintă sau nu un beneficiu terapeutic semnificativ pentru populația pediatrică și/sau dacă răspunde unei nevoi terapeutice a acesteia, trebuie să se măsoare în raport cu următoarele criterii de referință:

În primul rând, "beneficiile terapeutice" care rezultă dintr-un PIP trebuie evaluate în raport cu nivelul actual de cunoștințe privind medicamentul în cauză pentru a stabili dacă "beneficiile terapeutice" ale unui PIP sunt într-adevăr "semnificative". De exemplu, dacă nivelul actual de cunoștințe privind utilizarea candesartanului la pacienții pediatrici ar fi foarte scăzut, chiar și un PIP modest (de exemplu, un PIP referitor la un număr limitat de pacienți și referitor la un singur domeniu de studiu, cum ar fi dozajul) ar putea aduce „beneficii terapeutice semnificative”. În schimb, dacă nivelul cunoștințelor existente cu privire la un produs ar fi deja extins, ar putea fi necesar să se efectueze studii foarte ample pentru a se asigura că acestea au dat naștere unor beneficii terapeutice semnificative.

În al doilea rând, "beneficiile terapeutice" care rezultă dintr-un PIP trebuie evaluate în raport cu posibilele consecințe ale efectuării de teste pe pacienți pediatrici pentru a stabili dacă beneficiile terapeutice preconizate justifică studiile propuse [46]. În concluzie, chiar dacă testul prezentat imediat mai sus conduce la concluzia că un PIP ar aduce „beneficii terapeutice”, ar putea fi totuși cazul ca aceste „beneficii terapeutice” să nu fie suficiente pentru a depăși preocupările inerente testării medicamentului în cauză pe pacienții pediatrici.

55. În ceea ce privește cele de mai sus, Ombudsmanul observă că, în anumite circumstanțe, ar putea fi imposibil să se efectueze un PIP extins (de exemplu, în cazul în care populația de pacienți pediatrici nu este suficient de numeroasă pentru a permite evaluări extinse). În astfel de circumstanțe, este în concordanță cu scopul Regulamentului pediatric și cu formularea articolului 6 alineatul (2) din Regulamentul pediatric, coroborat cu articolele 15 și 17 din Regulamentul pediatric, să se solicite solicitantului să efectueze cel puțin un PIP limitat, cu condiția să se poată preconiza în mod rezonabil că un PIP limitat va genera „beneficii terapeutice semnificative”. După cum s-a menționat mai sus, lipsa actuală relativă de cunoștințe în ceea ce privește utilizarea pediatrică a unui produs va fi un factor relevant atunci când se stabilește dacă un PIP limitat poate produce „beneficii terapeutice semnificative”. În cazul în care se cunoaște foarte puțin în prezent în ceea ce privește utilizarea la copii și adolescenți a produsului, va fi mai probabil ca și studiile limitate să ofere beneficii terapeutice care sunt „semnificative”[47].

56. În concluzie, faptul că nu pot fi efectuate studii la scară largă nu înseamnă că nu ar trebui efectuate studii. Cu alte cuvinte, acest aspect al Regulamentului pediatric reflectă adagiul popular potrivit căruia cel mai bun nu ar trebui să fie dușmanul binelui.

57. În plus și deosebit de relevant pentru cazul de față, în care Comitetul pediatric concluzionează că nu ar trebui acordată o derogare în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) – cu alte cuvinte, în cazul în care există un potențial beneficiu terapeutic semnificativ al produsului în comparație cu tratamentele existente – ar trebui să existe motive deosebit de imperioase invocate de solicitant cu privire la motivele pentru care studiile nu au putut fi efectuate în cazul respectiv și, prin urmare, consideră că ar trebui acordată o derogare [48].

Etapa 5

58. Deși dimensiunea limitată a unei populații de pacienți va avea un impact asupra amplorii și naturii unui PIP (un PIP la scară largă poate fi imposibil dacă populația de pacienți pediatrici este mică), acesta va avea, de asemenea, un impact asupra produsului (produselor) din cadrul unei anumite clase de produse care ar trebui să fie obligat(e) să efectueze un PIP. În cazul în care populația de pacienți pediatrici este atât de mică încât este imposibil să se efectueze (chiar și la scară mică) PIP în legătură cu mai multe produse, va fi necesar, pe de o parte, să se concluzioneze că un singur produs trebuie supus testelor la populația pediatrică [49] și, pe de altă parte, să se efectueze o evaluare comparativă a diferitelor produse candidate pentru a stabili ce produs ar trebui să fie ales pentru a fi supus testelor. În cazul în care există o populație limitată de pacienți pentru testare, este important ca testarea să nu se efectueze utilizând un produs sub nivelul optim. Această din urmă evaluare va implica, prin urmare, o examinare comparativă a diferitelor produse dintr-o clasă de produse (în acest caz, ARB relevante) pentru a determina care produs este candidatul cel mai adecvat. Examinarea comparativă se va baza pe o serie de criterii, cum ar fi posibilitatea de testare și beneficiile terapeutice potențiale specifice relevante ale fiecărui produs.

59. Astfel cum a subliniat în mod corect agenția (a se vedea punctul 27 de mai sus), necesitatea de a efectua trialuri clinice trebuie să fie pusă în balanță cu imperativele etice prevăzute în considerentele 4 și 7 din Regulamentul pediatric, care mandatează împotriva solicitării mai multor solicitanți de a efectua aceleași trialuri clinice la aceeași populație atunci când numărul de pacienți din populația țintă pentru înscriere și fezabilitatea unui trial clinic efectuat în conformitate cu Directiva 2001/20/CE sunt limitate [50]. În astfel de circumstanțe, chiar dacă mai multe produse ar putea fi adecvate pentru un PIP, va fi necesar să se aleagă, dintre produsele adecvate pentru un PIP, produsul care este cel mai potrivit pentru un PIP.

60. Prin urmare, se poate acorda o derogare, chiar dacă cele patru teste pentru acordarea unei derogări descrise mai sus nu sunt îndeplinite [cele trei teste prevăzute la articolul 11 alineatul (1) din Regulamentul pediatric și testul suplimentar derivat din articolul 6 alineatul (2) din Regulamentul pediatric coroborat cu articolele 15 și 17 din Regulamentul pediatric]. O astfel de situație ar apărea în cazul în care agenția concluzionează că: (i) populația relevantă de pacienți este prea mică pentru a permite efectuarea unui PIP pe toate produsele relevante din clasa de produse și (ii) produsul în cauză este un candidat mai puțin adecvat (în ceea ce privește, de exemplu, posibilitatea de testare și beneficiile terapeutice potențiale specifice relevante) decât (un) produs (produse) alternativ(e) din clasa de produse respectivă.

61. Ombudsmanul subliniază că, în cazul în care se ajunge la etapa 5 a analizei, este necesar doar să se constate că un produs are un anumit beneficiu terapeutic în comparație cu alte produse din respectiva clasă de produse. Acest beneficiu terapeutic comparativ luat în considerare ar putea fi, într-adevăr, minim.

Justificarea diferențelor dintre diferitele etape ale analizei

62. Pentru a reaminti, în cadrul etapei 3 a analizei, solicitantul va încerca să demonstreze că produsul său nu are niciun beneficiu terapeutic semnificativ în comparație cu tratamentele existente pentru pacienții pediatrici. În cazul în care se ajunge la etapa 5 a analizei, solicitantul va încerca să demonstreze că produsul său are un beneficiu terapeutic mai mic în comparație cu alte produse candidate din această clasă de produse. Beneficiul terapeutic comparativ luat în considerare în cadrul etapei 5 ar putea fi, într-adevăr, minim. Motivele diferenței dintre etapa 3 și etapa 5 sunt următoarele. Scopul etapei 3 este de a stabili dacă ar trebui efectuată testarea. Atunci când se analizează această întrebare, se ia în considerare dacă produsul ar putea oferi un beneficiu terapeutic semnificativ în comparație cu tratamentele existente. În schimb, scopul etapei 5 nu este de a decide dacă testarea ar trebui efectuată (la această întrebare se va fi răspuns deja afirmativ dacă se atinge etapa 5), ci mai degrabă de a identifica produsul (produsele) cel (cele) mai potrivit(e) pentru testare într-o situație în care nu este posibil să se testeze toate produsele (de exemplu, din cauza dimensiunii limitate a populației de pacienți). În cazul în care se consideră că un produs candidat este mai adecvat pentru testare în etapa 5 a analizei, deoarece are un anumit beneficiu terapeutic în comparație cu alte produse din clasa de produse respectivă, se poate refuza în mod valabil o derogare pentru produsul candidat mai adecvat. Faptul că beneficiul terapeutic comparativ între un produs candidat și altul ar putea fi minim nu este problematic în etapa 5 [51].

Coerența generală a analizei în temeiul Regulamentului pediatric

63. De asemenea, Ombudsmanul consideră că este important de remarcat faptul că structura de analiză propusă de acesta este în concordanță cu analiza PIP-urilor propuse, efectuată de Comitetul pediatric în alte contexte decât cererile de derogare [52].

64. În ceea ce privește etapa 4 a structurii de analiză propuse, Ombudsmanul observă că o astfel de coerență este o cerință legală. În concluzie, articolul 6 alineatul (2) din regulamentul pediatric prevede că, atunci când își îndeplinește (toate) sarcinile, Comitetul pediatric analizează dacă se poate aștepta sau nu ca studiile propuse să prezinte „beneficii terapeutice semnificative” pentru populația pediatrică și/sau să răspundă unei „nevoi terapeutice” a acesteia. În concluzie, se stabilește un singur criteriu de referință pentru toate aceste sarcini.

65. Articolul 6 alineatul (1) din Regulamentul pediatric prevede că sarcinile Comitetului pediatric includ: (a) evaluarea conținutului oricărui plan de investigație pediatrică pentru un medicament prezentat Comitetului pediatric în conformitate cu regulamentul și formularea unui aviz cu privire la acesta (Ombudsmanul se referă la această procedură ca la „procedura de acord”)[53] și (b) evaluarea derogărilor și a amânărilor și formularea unui aviz cu privire la acestea (Ombudsmanul se referă la această procedură ca la „procedura de derogare”).

66. Ombudsmanul subliniază că criteriile de referință care se aplică în ceea ce privește obținerea unui „acord” în legătură cu un PIP propus prin utilizarea „procedurii de acord” în temeiul articolelor 15-19 din Regulamentul pediatric (în concluzie, procesul prin care un „PIP propus” devine un „PIP convenit”) sunt identice din punct de vedere material cu criteriile de referință care se aplică în legătură cu o procedură de derogare în temeiul articolelor 11-14 din Regulamentul pediatric. În concluzie, atât în „procedura de acord”, cât și în „procedura de scutire”, în cazul în care se exclude aplicarea uneia dintre excepțiile prevăzute la articolul 11 alineatul (1) literele (a), (b) sau (c) (etapele 1-3 ale analizei), Comitetul pediatric trebuie să examineze dacă un PIP aduce „beneficii terapeutice semnificative” (etapa 4 a analizei). În cadrul "procedurii de acord", problema va fi abordată întrebându-se dacă solicitantul a propus studii care aduc "beneficii terapeutice semnificative"[54]. Într-un astfel de context, Comitetul pediatric poate considera că PIP propus nu este suficient de extins și poate, prin dialog cu solicitantul, să încerce să identifice un PIP mai adecvat și mai larg. În cadrul „procedurii de scutire”, problema va fi abordată întrebându-se dacă solicitantul a prezentat motive obiective pentru care nu este posibil să se efectueze studii care aduc „beneficii terapeutice semnificative”. În cazul în care Comitetul pediatric constată că este posibil să se efectueze un PIP care dă naștere unor "beneficii terapeutice semnificative", nu se acordă o derogare [55]. În concluzie, deși modul în care este abordată chestiunea diferă între „procedura de acord” și „procedura de scutire”, criteriile de referință utilizate în ambele proceduri sunt identice.

67. Trebuie subliniat, în legătură cu cele de mai sus, că rezultatul practic pentru un solicitant, în ceea ce privește amploarea unui PIP pe care va trebui să îl efectueze, ar trebui, prin urmare, să fie identic în cazul în care o cerere este depusă în cadrul „procedurii de acord” sau în cadrul „procedurii de scutire”. În cazul în care, în cadrul „procedurii de scutire”, o derogare este refuzată în etapa 4 a analizei, deoarece Comitetul pediatric consideră că un PIP care generează „beneficii terapeutice semnificative” este fezabil și, în urma acestei constatări, se convine asupra unui PIP relevant, ar trebui ca același PIP să fi fost acceptat de Comitetul pediatric în cazul în care nu s-ar fi depus niciodată nicio cerere de derogare, iar PIP ar fi fost depus direct prin „procedura de acord”[56].

Principiul egalității de tratament [57]

68. Principiul egalității de tratament interzice, printre altele, tratarea în mod diferit a unor cazuri comparabile, făcând astfel obiectul unor dezavantaje unele față de altele, cu excepția cazului în care un astfel de tratament poate fi justificat în mod obiectiv [58]. Principiul egalității de tratament este un drept fundamental protejat de Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene [59].

69. Losartanul, valsartanul și candesartanul fac parte din aceeași clasă de produse (toate sunt ARB) și toate au făcut obiectul aceleiași proceduri de renunțare în aceeași perioadă de timp. Societățile care au depus cererile de derogare la Comitetul pediatric se aflau, prin urmare, într-o situație comparabilă. Prin urmare, principiul egalității de tratament ar fi trebuit să se aplice în ceea ce privește toate cele trei cereri de derogare. Ca atare, orice diferență de tratament între aceste trei cereri de derogare trebuie justificată în mod obiectiv.

Deciziile losartanului și valsartanului

70. La momentul examinării cererii lor de derogare, reclamanții au avut acces doar la informațiile limitate privind derogările pentru losartan și valsartan pe care agenția le-a furnizat în versiunile publice ale acestor decizii de derogare [60]. Deciziile privind candesartanul, losartanul și valsartanul se referă la faptul că rapoartele de sinteză ale Comitetului pediatric sunt anexate la toate cele trei decizii. Aceste rapoarte de sinteză nu sunt însă accesibile publicului. Acest lucru se datorează faptului că deciziile complete, inclusiv toate anexele și apendicele, sunt transmise numai solicitanților (și anume societăților care au depus cererile de scutire de candesartan, losartan și, respectiv, valsartan). În timp ce rapoartele de sinteză pentru cererile de PIP și de derogare prezintă în detaliu analiza Comitetului pediatric (de exemplu, raportul de sinteză referitor la candesartan conține 126 de pagini), deciziile disponibile public pentru cererile de PIP și de derogare sunt foarte scurte (decizia disponibilă public referitoare la candesartan conține doar 7 pagini).

71. Secțiunile relevante ale versiunii accesibile publicului [61] a deciziei agenției din 29 februarie 2008 privind losartanul au următorul conținut:

"Articolul 1

Se convine asupra unui plan de investigație pediatrică pentru Cozaar și denumirile asociate, losartan potasiu, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg și 100 mg, comprimate filmate, administrare orală, ale cărui detalii sunt prezentate în avizul Comitetului pediatric al Agenției Europene pentru Medicamente, anexat la prezentul document, împreună cu apendicele la acesta.

Articolul 2

Se acordă o derogare pentru Cozaar și denumirile asociate, losartan potasiu, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg și 100 mg, comprimate filmate, administrare orală, ale căror detalii sunt prezentate în avizul Comitetului pediatric, Agenția Europeană pentru Medicamente, anexat la prezentul document, împreună cu apendicele sale.

(...)

Avizul [Comitetului pediatric]

1. După evaluarea planului de investigație pediatrică propus în conformitate cu articolul 17 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, Comitetul pediatric recomandă, astfel cum se prevede în raportul de sinteză anexat:

- să convină asupra planului de investigație pediatrică în conformitate cu articolul 18 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat,

- să acorde o amânare în conformitate cu articolul 21 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat

- să acorde o derogare pentru una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice în conformitate cu articolul 13 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat și încheiat în conformitate cu

Articolul 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, pe motiv că este probabil ca medicamentul specific să fie ineficient sau nesigur pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică

Articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, pe motiv că medicamentul specific nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.

(...)

B. Supraveghetor

Condiție

(...)

Insuficiență cardiacă

Subcategoria (subcategoriile) populației pediatrice, forma (formele) farmaceutică (farmaceutice) și calea (căile) de administrare vizată (vizate)

Derogarea se aplică

Toate subgrupele de copii și adolescenți pentru comprimate și formulă lichidă comercială adecvată vârstei, pentru administrare orală

(...)”

72. Secțiunile relevante ale versiunii accesibile publicului [62] a deciziei agenției din 14 octombrie 2008 privind valsartanul au următorul conținut:

"Articolul 1

Un plan de investigație pediatrică pentru Valsartan (Diovan), comprimat filmat, capsulă gelatinoasă; formulă adecvată vârstei: Se convine asupra formulării lichide, cu administrare orală, ale cărei detalii sunt prezentate în avizul Comitetului pediatric al Agenției Europene pentru Medicamente, anexat la prezentul document, împreună cu apendicele la acesta.

Articolul 2

O derogare pentru Valsartan (Diovan), comprimat filmat, capsulă gelatinoasă; formulă adecvată vârstei: se acordă forma farmaceutică lichidă, cu administrare orală, ale cărei detalii sunt prezentate în avizul Comitetului pediatric, Agenția Europeană pentru Medicamente, anexat la prezentul document, împreună cu apendicele la acesta.

(...)

Avizul [Comitetului pediatric]

După evaluarea planului de investigație pediatrică propus în conformitate cu articolul 17 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, Comitetul pediatric recomandă, astfel cum se prevede în raportul de sinteză anexat:

- să convină asupra planului de investigație pediatrică în conformitate cu articolul 18 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat,

- să acorde o derogare pentru una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice în conformitate cu articolul 13 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat și încheiat în conformitate cu:

Articolul 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, pe motiv că este probabil ca medicamentul specific să fie ineficient sau nesigur pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică

Articolul 11 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, pe motiv că boala sau afecțiunea pentru care este destinat medicamentul specific apare numai la populații adulte

Articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, astfel cum a fost modificat, pe motiv că medicamentul specific nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.

(...)

B. Supraveghetor

Condiție

(...)

Insuficiență cardiacă

Subcategoria (subcategoriile) populației pediatrice, forma (formele) farmaceutică (farmaceutice) și calea (căile) de administrare vizată (vizate)

Derogarea se aplică

Toate grupele de vârstă pediatrică (0 până la mai puțin de 18 ani) pentru comprimate filmate, capsule gelatinoase pentru administrare orală

(...)”

73. Ombudsmanul ia act de faptul că versiunile disponibile public ale deciziilor agenției privind PIP și cererile de derogare nu prezintă în mod specific motivul pentru care se acordă o derogare pentru o anumită indicație (de exemplu, versiunile disponibile public nu fac nicio distincție între derogările acordate pentru hipertensiune și insuficiență cardiacă). Astfel cum reiese din cuprinsul punctelor 71 și 72 de mai sus, acestea se referă în mod generic și formal la motivele relevante prevăzute la articolul 11 alineatul (1), fără a preciza însă care este motivul care a justificat renunțarea la o anumită indicație. De exemplu, decizia din 14 octombrie 2008 referitoare la valsartan prevede că Comitetul pediatric a recomandat acordarea unei derogări „pentru una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice” în conformitate cu:

Articolul 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul pediatric, pentru motivul că este probabil ca medicamentul specific să fie ineficient sau nesigur pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică

Articolul 11 alineatul (1) litera (b) din Regulamentul pediatric, pentru motivul că boala sau afecțiunea pentru care este destinat medicamentul specific apare numai la populațiile adulte

- Articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric, pentru motivul că medicamentul specific nu prezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.

Informațiile de mai sus nu clarifică ce motive pentru o derogare sunt relevante și pentru ce indicație. De exemplu, nu putem descifra din aceste informații motivele pentru care s-a acordat o derogare pentru hipertensiune și pentru insuficiența cardiacă [63].

74. Astfel cum se explică în detaliu mai jos, o persoană care citește numai versiunea disponibilă public a deciziei privind valsartanul ar fi presupus în mod eronat că s-a acordat o derogare pentru valsartan în cadrul etapelor 1-3 ale structurii analizei sugerate de Ombudsman pentru indicarea insuficienței cardiace la copii.

Evaluare comparativă între valsartan și candesartan

75. Comparația dintre candesartan și valsartan este un aspect esențial în acest caz (a se vedea punctele 117-121 de mai jos). Ombudsmanul observă că, ca răspuns la o solicitare din partea reclamanților de a explica de ce candesartanul a fost tratat diferit de celelalte două produse din aceeași clasă de produse, și anume losartanul și valsartanul, agenția a susținut că a efectuat o evaluare comparativă între valsartan și candesartan. În acest context, în raportul de sinteză privind candesartanul se afirmă că „(...) (ii) caracteristicile farmacocinetice și datele disponibile în prezent la adulți fac din candesartan un candidat mai bun decât celelalte două BRA (valsartanul este mai susceptibil la un efect alimentar, iar losartanul are cel mai mare potențial de interacțiuni medicamentoase); (iii) având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales ca un candidat adecvat pentru această indicație; (iv) în timp ce studiile au susținut utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului în insuficiența cardiacă, având în vedere rezultatele, dacă ar trebui ales un singur candidat, acesta ar fi candesartan (deși nu este clar în ce măsură diferențele observate în aceste studii s-au datorat produselor sau șanselor).”

76. Trebuie amintit (a se vedea punctul 58 de mai sus) că nu este necesar să se efectueze evaluarea comparativă în cadrul etapei 5 a structurii analizei prezentate de Ombudsman decât dacă cel puțin două produse candidate au trecut de prima etapă a etapei 4 a analizei. În cazul în care, de fapt, atât losartanul, cât și valsartanul ar beneficia de o derogare de la etapa 1 la etapa 3 a analizei, ar trebui să se concluzioneze că candesartanul nu ar putea fi tratat în cadrul etapei 5. În concluzie, nu ar fi posibil să se efectueze o evaluare comparativă care implică candesartan în etapa 5, având în vedere că o evaluare comparativă în etapa 5 ar trebui să se refere în mod necesar la candesartan și la cel puțin un alt ARB. O revizuire a deciziei complete privind candesartanul (în special citarea de la punctul anterior) indică totuși că candesartanul a fost supus unei evaluări comparative în cadrul etapei 5 (a se vedea mai jos)[64].

77. De asemenea, trebuie remarcat faptul că, în cazul în care losartanului și valsartanului li s-ar fi acordat efectiv o derogare în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) (și anume, în etapa 3), s-ar fi așteptat ca agenția să se limiteze, în decizia sa privind candesartanul, la a indica motivul pentru care losartanul și valsartanul nu au reprezentat un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici, și anume față de IECA. Prin urmare, în decizia privind candesartanul, aceasta și-ar fi încetat analiza după etapa 4, deoarece în etapa 5 nu ar fi fost necesară nicio analiză comparativă între candesartan și un alt ARB. Cu toate acestea, acest lucru nu s-a întâmplat în decizia candesartanului. În decizia sa privind candesartanul, agenția indică motivul pentru care losartanul nu a reprezentat un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici. Ea face acest lucru afirmând că "în lumina datelor ELITE II, losartan nu ar fi putut fi ales ca un candidat adecvat pentru această indicație" -- o concluzie care arată că losartanului i s-a acordat o derogare în etapa 3. Nu același lucru se poate spune despre valsartan. Într-adevăr, motivele pe care Comitetul pediatric le-a prezentat în decizia candesartanului pentru a justifica diferența de tratament dintre valsartan și candesartan arată că valsartanul ar fi putut fi, de asemenea, ales pentru a fi supus unui PIP pentru insuficiență cardiacă. Singurul motiv pentru care nu a fost aleasă a fost faptul că analiza comparativă efectuată în cadrul etapei 5 a structurii de analiză a Ombudsmanului a condus la concluzia că valsartanul a constituit o alegere sub nivelul optim în comparație cu candesartanul. În acest context, era pe deplin de înțeles faptul că reclamanții, având acces numai la versiunile accesibile publicului ale deciziilor de renunțare la losartan și valsartan, ar considera că au fost victime ale unei încălcări a principiului egalității de tratament în ceea ce privește cererea lor de renunțare. Prin urmare, era pe deplin de înțeles faptul că acestea au adresat o plângere Ombudsmanului cu privire la acest aspect.

78. Înainte de a trage concluziile necesare din această constatare, Ombudsmanul își va prezenta analiza pe fond a deciziei candesartanului.

Evaluarea poziției agenției cu privire la candesartan

79. Ombudsmanul va examina acum în detaliu modul în care agenția a tratat cererea de derogare pentru candesartan. În acest sens, el va examina, de asemenea, o serie de argumente prezentate de reclamanți în legătură cu evaluarea agenției. Argumentele pe care Ombudsmanul se va concentra se referă la etapele 3, 4 și 5 [65] ale structurii sale de analiză.

Etapa 3

80. În ceea ce privește etapa 3, reclamanții prezintă o serie de argumente. În primul rând, acestea susțin că nevoia terapeutică nu este, în sine, decisivă. Ombudsmanul nu poate fi de acord cu acest argument. Scopul însuși al regulamentului pediatric, în conformitate cu articolul 1 din acesta, este de a stabili norme privind dezvoltarea medicamentelor „(...) pentru a răspunde nevoilor terapeutice specifice ale populației pediatrice(...)”. (sublinierea noastră)

81. Reclamanții subliniază apoi că, în ceea ce privește articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric, legislația UE impune o evaluare a măsurii în care produsul este "probabil" să îmbunătățească raportul riscuri/beneficii în comparație cu regimurile de tratament existente [66]. Acestea subliniază că este puțin probabil ca raportul riscuri/beneficii al BRA să confere un avantaj terapeutic semnificativ față de modalitățile de tratament existente. În plus, în cererea lor de reexaminare, aceștia afirmă că este puțin probabil ca candesartanul să ofere un beneficiu terapeutic semnificativ față de modalitățile de tratament existente.

82. Ombudsmanul observă că, deși atât articolul 11 alineatul (1) litera (a), cât și articolul 11 alineatul (1) litera (c) se bazează pe evaluări ale rezultatelor posibile care rezultă din utilizarea produsului care face obiectul examinării (în acest sens, ambele evaluări sunt prospective), există o diferență importantă între cele două evaluări. În timp ce articolul 11 alineatul (1) litera (a) se referă la „probabilitate” (un produs fiind ineficient sau nesigur), articolul 11 alineatul (1) litera (c) nu se referă la „probabilitate”. Nu este suficient, în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c), să se demonstreze că este puțin probabil ca un produs să ofere un beneficiu terapeutic semnificativ. Mai degrabă, trebuie să se susțină că produsul nu oferă un beneficiu terapeutic semnificativ. În concluzie, articolului 11 alineatul (1) litera (c) i se aplică un standard mai strict în materie de probă în comparație cu articolul 11 alineatul (1) litera (a)[67]. Reclamanții nu par să fi îndeplinit acest standard mai ridicat de probă.

83. În ceea ce privește evaluarea științifică de fond a agenției potrivit căreia BRA constituie un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente (și anume, față de IECA), Ombudsmanul subliniază, de asemenea, că opinia științifică a Comitetului pediatric potrivit căreia BRA ar putea constitui un beneficiu terapeutic semnificativ față de modalitățile de tratament existente este o evaluare științifică care ar putea fi pusă sub semnul întrebării numai în cazul în care s-ar demonstra că a existat o eroare vădită de evaluare din partea Comitetului pediatric [68]. Reclamanții nu au prezentat argumente care să demonstreze existența unei erori vădite de apreciere din partea Comitetului pediatric.

84. Ombudsmanul observă că toate punctele de mai sus de la punctele 80-83 se aplică tuturor ARB, și anume candesartanului, losartanului și valsartanului. Ombudsmanul observă, într-adevăr, că concluzia Comitetului pediatric potrivit căreia „ar putea exista un beneficiu perceput al IRA” și că „IRA ar putea juca un rol în această indicație” subliniază necesitatea ca agenția să explice reclamanților de ce IRA a acestora a fost considerată a avea un beneficiu terapeutic semnificativ în comparație cu IRAAC, în timp ce celelalte două IRA nu au avut un astfel de beneficiu.

85. Ombudsmanul observă că, pentru a-și susține concluzia potrivit căreia candesartanul poate avea un beneficiu terapeutic semnificativ față de IECA, Comitetul pediatric a continuat să indice ceea ce consideră a fi caracteristici specifice ale candesartanului. Aceste beneficii au fost (i) formularea adecvată vârstei pentru copiii foarte mici; (ii) formulă orală cu un bun gust pentru copiii mici; (iii) posibila utilizare o dată pe zi pentru toate categoriile de vârstă. Reclamanții afirmă că aceste trei caracteristici nu sunt unice pentru candesartan, ci sunt „la fel de relevante pentru dezvoltarea medicamentelor pediatrice pentru întreaga clasă de BRA”. Reclamanții susțin în continuare că nu pot fi obligați să efectueze un PIP numai pentru că produsul lor este deja disponibil într-o formă de dozare pediatrică adecvată și într-o formulă adecvată pentru utilizarea la copii. Ombudsmanul este de acord. El observă că, în cadrul cerinței referitoare la PIP, Regulamentul pediatric impune obligația de a elabora o formă de dozare pediatrică adecvată și o formulare adecvată pentru utilizarea la copii înainte de începerea unui studiu pediatric. În cazul în care acestea sunt cerințe care decurg din obligația generală de a efectua un PIP, absența unei forme de dozare pediatrică adecvată și a unei formulări adecvate pentru utilizarea la copii, înainte de depunerea unei cereri de derogare, nu poate fi un motiv pentru acordarea unei derogări [în caz contrar, orice solicitant de derogare (în legătură cu orice produs) ar avea succes prin simpla argumentare că nu a dezvoltat încă o formă de dozare pediatrică adecvată și o formulă adecvată pentru utilizarea la copii [69]]. În concluzie, în absența altor motive pentru acordarea unei derogări pentru un anumit BRA, toate BRA ar trebui să creeze o formă de dozare pediatrică adecvată și o formulare adecvată pentru utilizarea la copii.

86. Din paragraful anterior rezultă că agenția nu ar fi abilitată să sancționeze reclamanții, refuzându-le o derogare, pentru că au dezvoltat deja o formulă/doză pediatrică.

87. Ombudsmanul subliniază că singura justificare corectă pentru acordarea derogărilor în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric, și anume, în etapa 3, pentru losartan și valsartan, dar nu și pentru candesartan, ar fi dacă agenția ar identifica caracteristici specifice ale losartanului și valsartanului, care nu au fost împărtășite de candesartan și care au demonstrat de ce losartan și valsartan nu au reprezentat un beneficiu terapeutic semnificativ în comparație cu IECAC.

88. Agenția a demonstrat într-adevăr, în decizia sa privind candesartanul, că losartanul nu a reprezentat un beneficiu terapeutic semnificativ în comparație cu IECA (decizia privind candesartanul prevede că, „având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales drept candidat adecvat pentru această indicație”[70]). Cu toate acestea, nu a făcut acest lucru pentru valsartan. Această deficiență sugerează, de asemenea, că, astfel cum a fost identificat de Ombudsman la punctul 77 de mai sus, valsartanului nu i s-a acordat, la urma urmei, o derogare pe baza niciunuia dintre motivele prevăzute la articolul 11 alineatul (1) din Regulamentul pediatric.

Etapa 4

89. După ce a ignorat posibilitatea de a acorda o derogare pentru candesartan în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric (etapa 3 a structurii de analiză a Ombudsmanului), Comitetul pediatric a tratat în detaliu preocupările reclamanților cu privire la faptul că studiul exploratoriu privind doza solicitată, efectuat la 50 de copii cu insuficiență cardiacă, nu este nici acceptabil din punct de vedere etic, nici fezabil și nu va genera rezultate interpretabile și utile. În conformitate cu etapa 4 a structurii analizei prezentate mai sus, Comitetul pediatric a examinat dacă ar fi posibil să se efectueze studii referitoare la candesartan care creează „beneficii terapeutice” în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea.

90. Comitetul pediatric a recunoscut, printre altele, că (i) populația relevantă de pacienți nu era numeroasă, (ii) un studiu ar fi „provocator din punct de vedere științific” și (iii) solicitantul a ridicat probleme de siguranță care decurg din desfășurarea unui astfel de studiu.

91. Reclamanții susțin că, în mod normal, astfel de considerații ar constitui baza pentru acordarea unei derogări specifice produsului în temeiul articolului 11 din Regulamentul pediatric [71].

92. În plângerea adresată Ombudsmanului, reclamanții susțin, de asemenea, că, având în vedere principiile etice, a fost în mod vădit greșit ca agenția să le solicite să efectueze un studiu clinic pediatric care nu va conduce la o „concluzie semnificativă din punct de vedere clinic și interpretabilă”. Aceștia susțin că solicitarea Comitetului pediatric de a efectua un studiu de explorare a dozelor la 50 de copii cu insuficiență cardiacă nu a respectat standardul și pragul de reglementare în ceea ce privește semnificația și relevanța clinică.

93. Ombudsmanul nu este de acord cu argumentele reclamanților. Astfel cum s-a subliniat în detaliu mai sus, considerațiile prezentate la punctul 54 vor fi relevante pentru a determina natura și amploarea eventualelor PIP-uri, dar, cu excepția cazului în care ar conduce la concluzia că nu este posibil din punct de vedere tehnic să se efectueze un PIP, acestea nu implică în mod necesar că ar fi trebuit acordată o derogare.

94. Ombudsmanul reamintește, de asemenea, că, astfel cum se subliniază la articolul 6 alineatul (2) din Regulamentul pediatric, un PIP ar trebui aprobat în cazul în care se poate preconiza că are „beneficii terapeutice semnificative” pentru populația pediatrică și/sau că răspunde unei „nevoi terapeutice” a acesteia. Agenția este cea care stabilește, pe baza dovezilor științifice disponibile, ce studii sunt utile [72]. În plus, această determinare va fi ghidată de nivelul actual de cunoștințe privind medicamentul . Un PIP ar trebui considerat valabil dacă urmărește să obțină informații privind utilizarea corectă a unui medicament pentru populația pediatrică. Având în vedere că utilizarea BRA în tratamentul insuficienței cardiace la copii nu este, potrivit agenției, în prezent „bazată pe dovezi”, chiar și un PIP modest în acest caz specific ar putea aduce, în raport cu nivelul actual limitat de cunoștințe privind utilizarea BRA la copii, „beneficii terapeutice semnificative”. Ar trebui reamintit, la urma urmei, că medicii utilizează în prezent aceste produse pentru a trata copiii cu insuficiență cardiacă, în pofida faptului că sunt disponibile puține date științifice sau nu există deloc date științifice în ceea ce privește utilizarea lor la copii.

95. În plus, Ombudsmanul observă că reclamanților, cărora le revine sarcina probei, le revine sarcina de a demonstra că nu ar putea fi efectuate studii posibile care ar putea conduce la o îmbunătățire a nivelului de cunoștințe. El observă că nu au făcut acest lucru. Reclamanții insistă, în schimb, asupra faptului că datele generate de studii ar trebui să fie semnificative din punct de vedere clinic și interpretabile. Acestea susțin că ar trebui să li se solicite să efectueze studii numai în cazul în care rezultatele studiului pot fi incluse în rezumatul caracteristicilor produsului. Ombudsmanul observă că, în acest caz, Comitetul pediatric recunoaște că, deși studiul „probabil nu va conduce” la o autorizație de introducere pe piață pentru indicarea insuficienței cardiace la copii, acesta „poate genera date relevante care să fie incluse în rezumatul caracteristicilor produsului”.

96. Faptul că reclamanții nu împărtășesc opinia Comitetului pediatric potrivit căreia PIP poate genera date relevante care să fie incluse în rezumatul caracteristicilor produsului este o chestiune de aviz științific. Astfel cum s-a subliniat mai sus, Ombudsmanul ar putea pune sub semnul întrebării evaluarea științifică a Comitetului pediatric numai dacă s-ar furniza dovezi privind o eroare vădită de evaluare de către comitetul respectiv [73]. În astfel de circumstanțe, Ombudsmanul nu ar ghici în al doilea rând Comitetul pediatric, ci i-ar solicita o revizuire suplimentară pentru a permite agenției să clarifice această chestiune.

97. Comitetul pediatric a considerat că studiul PIP „probabil nu va conduce” la o autorizație de introducere pe piață pentru indicarea insuficienței cardiace la copii, dar „poate genera date relevante care să fie incluse în Rezumatul caracteristicilor produsului”. În ceea ce privește acest aspect, Ombudsmanul observă că, chiar dacă utilizarea candesartanului, după PIP limitat avut în vedere, ar rămâne „în afara indicațiilor” pentru indicația insuficienței cardiace la copii (deoarece PIP nu ar genera datele foarte semnificative necesare pentru a justifica acordarea unei autorizații de introducere pe piață), utilizarea în afara indicațiilor ar putea deveni mai eficace și/sau mai sigură, având în vedere că ar putea fi generate cel puțin unele date relevante privind indicația insuficienței cardiace la copii. Ca atare, deși nu este suficient pentru a conduce la o autorizație de introducere pe piață pentru indicația de insuficiență cardiacă la copii, PIP ar putea totuși să genereze „beneficii terapeutice semnificative”. Trebuie subliniat încă o dată faptul că ARB sunt deja utilizate „în afara indicațiilor terapeutice” pentru tratarea copiilor.

98. În ceea ce privește argumentele prezentate de reclamanți în observațiile lor suplimentare, Ombudsmanul ia act de argumentul specific formulat în acestea, potrivit căruia BRA „au un efect benefic redus asupra IECA la adulți, dar datele farmacocinetice/farmacodinamice (PK/PD) și de siguranță sunt oricum necesare. (...)” El consideră că acest lucru nu poate decât să pledeze în favoarea efectuării de studii.

99. În mod similar, deși Comitetul pediatric pare să recunoască faptul că ar putea exista probleme de siguranță care decurg din desfășurarea unui studiu, acesta concluzionează că un studiu este necesar în acest caz, deoarece (i) există o nevoie terapeutică clară nesatisfăcută; (ii) ACEI și ARB sunt utilizate în prezent în afara indicațiilor terapeutice, ridicând problema dacă o astfel de utilizare fără date adecvate privind siguranța și eficacitatea este mai etică decât un studiu clinic care încearcă să definească riscurile și beneficiile utilizării produsului și este întreprins cu toate precauțiile și măsurile necesare pentru a încerca să reducă la minimum riscurile pentru subiecții participanți. În concluzie, deși există riscuri recunoscute în efectuarea PIP, acestea sunt compensate de riscurile care rezultă din faptul că BRA sunt utilizate în prezent la copii (în afara indicațiilor terapeutice), în ciuda lipsei de date adecvate privind siguranța și eficacitatea.

100. Prin urmare, Ombudsmanul constată că Comitetul pediatric a prezentat motive detaliate pentru care a concluzionat, în ceea ce privește etapa 4 a structurii analizei, că chiar și un PIP limitat ar aduce beneficii terapeutice semnificative în acest caz specific.

Etapa 5

101. Prin urmare, după ce a ignorat în continuare posibilitatea de a acorda o derogare pentru candesartan în conformitate cu etapa 4 a structurii de analiză prezentate de Ombudsman mai sus, Comitetul pediatric a continuat să efectueze evaluarea comparativă menționată în etapa 5 a structurii menționate. Mai precis, aceasta a examinat dacă, în comparație cu alte ARB candidate, candesartanul este sub nivelul optim în ceea ce privește testarea. Comitetul pediatric a constatat, din mai multe motive, că candesartanul este produsul cel mai adecvat dintre cele trei BRA [74].

102. Reclamanții dezvoltă în detaliu faptul că substanțele candesartan, losartan și valsartan, care aparțin aceleiași clase terapeutice (ARB), prezintă în esență aceleași proprietăți farmacologice și că nu există nicio diferență substanțială între ele. Ombudsmanul observă că nu se contestă faptul că ARB, care aparțin aceleiași clase terapeutice, prezintă în esență aceleași proprietăți farmacologice. Cu toate acestea, faptul că toate ARB au, în esență, aceleași proprietăți farmacologice nu înseamnă că toate ARB sunt identice.

103. Pentru a justifica tratamentul diferențiat, Ombudsmanul observă că agenția ar trebui să fie în măsură să indice dovezi obiective care să îi permită să diferențieze produsele [75].

104. În ceea ce privește justificarea tratamentului diferențiat, Ombudsmanul observă că, în avizul său privind această plângere, Agenția reiterează argumentele prezentate de Comitetul pediatric în evaluarea sa de reexaminare. Mai precis, consideră că (i) gustul reprezintă un aspect important, deoarece nu numai că influențează aderarea pacienților, ci va avea și un impact asupra formulării (dacă gustul nu este o problemă, nu este nevoie de excipienți suplimentari pentru a masca un gust rău)[76]; (ii) caracteristicile farmacocinetice și datele disponibile în prezent la adulți fac din candesartan un candidat mai bun decât celelalte două BRA (valsartanul este mai susceptibil la un efect alimentar, iar losartanul are cel mai mare potențial de interacțiuni medicamentoase); (iii) având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales ca un candidat adecvat pentru această indicație; și (iv) deși studiile au susținut utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului în insuficiența cardiacă, având în vedere rezultatele, dacă ar trebui ales un singur candidat, acesta ar fi candesartan (deși nu este clar în ce măsură diferențele observate în studiile respective s-au datorat produselor sau șanselor).

105. Reclamanții insistă asupra faptului că niciunul dintre aceste aspecte nu este convingător din punct de vedere științific în ceea ce privește motivele pentru care losartanul și valsartanul nu au putut fi alese în mod egal drept candidați potriviți pentru dezvoltarea pediatrică. În opinia lor, acest lucru se datorează faptului că ambele produse au fost aprobate până în prezent pentru utilizare la populația pediatrică [77].

106. Mai mult, ei susțin că nu se poate prezice cu niciun grad de certitudine, pe baza farmacocineticii candesartanului, losartanului și valsartanului, că oricare dintre BRA ar fi mai benefic decât altul pentru tratamentul insuficienței cardiace la copii. De asemenea, decizia nu a fost bazată pe dovezi, spun ei, deoarece Agenția ar putea sugera, de asemenea, valsartan ca un medicament candidat adecvat pentru testarea la o populație pediatrică pentru insuficiență cardiacă.

107. Ombudsmanul reamintește mai întâi că decizia privind candesartanul indică faptul că, având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales drept candidat adecvat pentru această indicație. În concluzie, se poate deduce din decizia candesartanului că motivul pentru care s-a acordat o derogare pentru losartan s-a bazat într-adevăr pe etapa 3 a analizei, și anume că medicamentul specific nu reprezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici [articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric]. Aceasta implică faptul că nici măcar nu a fost necesar să se efectueze o comparație, în cadrul etapei 5, a beneficiilor relative ale candesartanului în comparație cu losartanul. În ceea ce privește acest aspect, Ombudsmanul subliniază că, în pofida faptului că nu a fost necesară efectuarea unei comparații, în cadrul etapei 5, cu privire la losartan, agenția a afirmat totuși, în decizia privind candesartanul, că „losartanul are cel mai mare potențial de interacțiuni medicamentoase” (sublinierea noastră), ceea ce înseamnă că a efectuat cel puțin o evaluare comparativă cu privire la losartan.

108. În ceea ce privește valsartanul, Ombudsmanul ia act de declarația din decizia privind candesartanul, potrivit căreia studiile au sprijinit utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului în insuficiența cardiacă [78]. Aceasta implică faptul că trebuie să se fi efectuat o comparație în cadrul etapei 5 cu privire la beneficiile relative ale candesartanului în comparație cu valsartanul. În această privință, decizia privind candesartanul prevede că caracteristicile farmacocinetice și datele disponibile în prezent la adulți fac din candesartan un candidat mai bun, deoarece valsartanul este mai susceptibil la un efect alimentar [79]. Astfel, concluzionează că, având în vedere rezultatele acestor caracteristici și ale altor studii, dacă ar trebui ales un singur candidat, acesta ar fi candesartan.

109. Ombudsmanul observă că, având în vedere recunoașterea de către agenție a faptului că nu este clar în ce măsură diferențele observate în studii s-au datorat produselor sau întâmplării, „nu se poate prezice cu niciun grad de certitudine” că candesartanul ar fi un candidat mai bun decât valsartanul. Cu toate acestea, el observă, de asemenea, că decizia cu privire la produsul ales nu trebuie să se bazeze în mod necesar pe certitudine [80]. Dimpotrivă, este suficient ca agenția să demonstreze că și-a efectuat evaluarea pe baza dovezilor științifice disponibile și că și-a motivat alegerea produsului pe baza dovezilor științifice disponibile. Agenția a făcut acest lucru.

110. În plus, Ombudsmanul observă că o analiză a derogării de la PIP este întotdeauna prospectivă. Un PIP urmărește să genereze informații despre utilizarea unui produs la copii. Dacă ar exista o certitudine absolută în ceea ce privește utilizarea unui produs la copii, nu ar fi necesar să se efectueze un PIP. Astfel, pentru a decide cu privire la etapa 5 a unei cereri de derogare, ar trebui să fie suficient să se examineze dacă este probabil ca un produs să constituie o alegere mai adecvată decât un alt produs din aceeași clasă de produse. Această evaluare trebuie să se bazeze pe informațiile disponibile în prezent cu privire la utilizarea produsului la copii, care vor fi în mod necesar limitate înainte de efectuarea unui PIP.

111. Ombudsmanul subliniază, de asemenea, astfel cum s-a menționat deja la punctul 61 de mai sus, că, deși, în etapa 3 a analizei, beneficiul terapeutic semnificativ al unui anumit produs pentru pacienții pediatrici trebuie demonstrat în comparație cu tratamentele existente, în cazul în care se ajunge la etapa 5 a analizei, este necesar doar să se constate că un produs are un anumit beneficiu terapeutic în comparație cu alte produse din această clasă de produse. Beneficiul terapeutic comparativ luat în considerare în cazul în care se ajunge la etapa 5 a analizei ar putea fi, într-adevăr, minim. Ca atare, concluzia agenției potrivit căreia candesartanul a fost cea mai adecvată ARB pentru care ar trebui solicitate studii nu pare a fi în mod vădit nerezonabilă.

112. Prin urmare, Ombudsmanul constată că, în ceea ce privește examinarea deciziei candesartanului în sine, agenția a respectat structura analizei prezentate mai sus. În special în ceea ce privește etapa 5, Comisia a efectuat o evaluare comparativă și a identificat dovezi științifice obiective pentru a diferenția candesartanul de valsartan (losartanul fiind deja exclus în etapa 3 „în lumina datelor ELITE II”).

Tratamentul candesartanului în comparație cu losartanul și valsartanul

113. Ombudsmanul observă că deciziile privind candesartanul, losartanul și valsartanul sunt în mod necesar interconectate. Toate se referă la aceeași clasă de produse și la aceleași indicații. Pentru a demonstra că cererile de scutire au fost tratate în mod echitabil și corect, este necesar ca motivarea prezentată în toate cele trei decizii să fie coerentă și ca principiul egalității de tratament să fie respectat. După ce a identificat deja potențiale inconsecvențe, Ombudsmanul va examina acum mai în detaliu această chestiune.

114. Decizia candesartanului indică faptul că acestui produs i s-a refuzat o derogare deoarece (i) nu s-a constatat aplicarea niciuneia dintre excepțiile prevăzute la articolul 11; (ii) agenția a considerat că este posibil să se efectueze cel puțin un PIP limitat; și (iii) având în vedere populația limitată de pacienți, a fost adecvat să se aleagă un singur BRA. În plus, pe baza unei evaluări comparative cu valsartanul și având în vedere că losartanul nu era un candidat adecvat pentru testare, candesartanul a fost considerat a fi cel mai adecvat dintre ARB-uri pentru efectuarea PIP-ului respectiv.

115. Prin urmare, este necesar ca Ombudsmanul să stabilească dacă structura corectă a analizei a fost respectată în toate cele trei decizii de renunțare și dacă constatările factuale au fost coerente [81].

116. În ceea ce privește losartanul, Ombudsmanul ia act de faptul că raportul de sinteză privind candesartanul prevede că „având în vedere datele ELITE II, losartanul nu ar fi putut fi ales”. Prin urmare, Ombudsmanul constată că Comitetul pediatric a acordat losartanului o derogare în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric și, prin urmare, a avut dreptul să își oprească analiza în etapa 3 a structurii analizei menționate mai sus. Cu toate acestea, el arată că în raportul de sinteză privind losartanul sunt prezentate argumente și argumente suplimentare și că ar fi util ca reclamanții să aibă acces la aceste informații pentru a înțelege pe deplin decizia atacată. Ombudsmanul tratează această chestiune în secțiunea B de mai jos.

117. În ceea ce privește valsartanul, decizia relevantă, la fel ca decizia privind candesartanul, a identificat o nevoie terapeutică clară nesatisfăcută care ar putea fi satisfăcută de ARB [82]. Pe această bază, Comitetul pediatric nu a aprobat imediat o derogare pentru valsartan în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (c) din regulamentul pediatric. Cu alte cuvinte, impresia creată de versiunea limitată, accesibilă publicului, a Deciziei valsartan (a se vedea punctul 72 de mai sus) este înșelătoare. De fapt, decizia completă privind valsartanul a fost în concordanță cu decizia privind candesartanul în ceea ce privește etapele 1-3 ale analizei.

118. Prin urmare, Comitetul pediatric a fost obligat să treacă la etapa 4 pentru valsartan. În conformitate cu etapa 4, Comitetul pediatric a identificat, în decizia completă privind valsartanul, dificultăți de studiu pentru toate BRA, dar nu a concluzionat că studiile sunt imposibile [83]. Din nou, în ceea ce privește etapa 4 a analizei, decizia privind valsartanul a fost în concordanță cu decizia privind candesartanul.

119. Comitetul pediatric ar fi trebuit apoi să treacă la analiza comparativă în cadrul etapei 5 între valsartan și candesartan. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat în raportul de sinteză al deciziei privind valsartanul sau în orice altă parte a deciziei privind valsartanul că a fost efectuată efectiv o analiză comparativă în cadrul etapei 5. Cu toate acestea, valsartanului i s-a acordat o derogare în legătură cu un PIP.

120. Având în vedere cele de mai sus, Ombudsmanul constată că agenția nu a documentat faptul că a efectuat o evaluare comparativă completă în cazul valsartanului în etapa 5 a structurii de analiză menționate mai sus. Agenția ar fi trebuit să documenteze această evaluare comparativă pentru a furniza o decizie completă și coerentă privind valsartanul. În conformitate cu structura analizei prezentate mai sus, aceasta ar fi trebuit să prezinte în mod expres în decizia privind valsartanul motivul pentru care valsartanul ar constitui o alegere suboptimă pentru un PIP în comparație cu candesartanul.

121. Având în vedere cele de mai sus, Ombudsmanul a constatat că, prin faptul că nu a documentat o evaluare comparativă completă a valsartanului și a candesartanului în raportul său de sinteză privind o cerere de derogare pentru valsartan, agenția nu a reușit să asigure o transparență adecvată a procesului prin care a ajuns la deciziile sale. Acesta a fost un caz de administrare defectuoasă.

122. În lumina acestei constatări, Ombudsmanul a luat în considerare posibilitatea de a propune o soluție amiabilă [84]. Astfel cum s-a arătat la punctul 12 de mai sus, reclamanții nu au formulat nicio pretenție expresă în plângerea lor adresată Ombudsmanului. Ombudsmanul a înțeles că a susținut implicit că agenția ar trebui să înlocuiască decizia atacată cu o decizie care să îndeplinească cerințele egalității de tratament, ale unei evaluări obiective și echitabile, precum și ale unei motivări adecvate. Cu toate acestea, Ombudsmanul observă că viciul în acest caz se referă la decizia privind valsartanul, și nu la decizia contestată de reclamanți. În plus, eroarea procedurală de mai sus nu a implicat faptul că eventualul rezultat final obținut a fost eronat în esență, deoarece nu a pus sub semnul întrebării constatarea de fond din decizia privind candesartanul potrivit căreia, în comparație cu valsartanul, candesartanul a fost alegerea optimă pentru un PIP. În acest context, Ombudsmanul a concluzionat că propunerea unei soluții amiabile reclamanților nu ar servi niciunui scop util.

123. Cu toate acestea, Ombudsmanul a subliniat că posibilitatea apariției unor erori grave în cazul în care nu sunt urmate proceduri adecvate este evidentă. În cazul de față, faptul că agenția nu a documentat pe deplin evaluarea comparativă a valsartanului și a candesartanului în raportul său de sinteză privind valsartanul a însemnat că este imposibil să se confirme că elementele pe care agenția le-a luat în considerare în evaluarea respectivă au fost în concordanță cu elementele pe care le-a luat în considerare în evaluarea sa comparativă a valsartanului și a candesartanului în cursul examinării cererii de derogare privind candesartanul [85].

124. După cum a concluzionat Ombudsmanul mai sus, agenția nu a reușit să asigure o transparență adecvată a procesului prin care a luat deciziile. El subliniază că transparența este un mijloc vital prin care Agenția poate asigura acuratețea deciziilor sale. Prin punerea avizelor sale pe deplin documentate la dispoziția celor care dețin cunoștințe științifice și de specialitate, cum ar fi reclamanții din cazul de față și ceilalți solicitanți de derogări, agenția se poate asigura că toate activitățile sale rezistă examinării și sunt, în cele din urmă, corecte.

125. Este evidentă importanța asigurării faptului că deciziile agenției se bazează pe informații exacte și cuprinzătoare. Pentru public, este esențial ca agenția să ia decizii corecte. Deciziile corecte pot fi luate numai atunci când agenția obține toate informațiile și argumentele relevante. Asigurarea faptului că deciziile de derogare privind produsele din aceeași clasă de produse sunt aduse la cunoștința altor solicitanți de derogare împuternicește solicitanții de derogare să aducă la cunoștința agenției toate contraargumentele și faptele relevante. În cazul în care astfel de contraargumente și fapte pun sub semnul întrebării faptele și argumentele deja luate în considerare în procedurile anterioare de derogare și, prin urmare, contribuie la înțelegerea de către agenție a aspectelor [86], interesul publicului va fi servit.

126. Având în vedere cele de mai sus, Ombudsmanul a formulat un proiect de recomandare, în conformitate cu articolul 3 alineatul (6) din Statutul Ombudsmanului European. În proiectul său de recomandare (a se vedea punctul 147 de mai jos), Ombudsmanul a încercat să se asigure că agenția evită erori similare în toate cazurile viitoare.

B. Cu privire la pretinsa nerespectare a obligației de motivare a deciziei și a cererii conexe

Argumente prezentate Ombudsmanului

127. Reclamanții au susținut că agenția nu a respectat obligația de motivare a deciziei [articolul 18 din Codul european al bunei conduite administrative [87]]. Aceștia au susținut că decizia agenției, conform căreia candesartanul ar putea fi tratat diferit de losartan și valsartan, nu a fost luată în mod transparent, deoarece nu a identificat și explicat faptele și factorii relevanți care au fost luați în considerare la tratarea cererilor de PIP pentru produse din aceeași clasă terapeutică în mod diferit unul față de celălalt.

128. Mai precis, în răspunsul său la argumentul reclamanților referitor la principiul egalității de tratament, Comitetul pediatric a afirmat că, din motive de confidențialitate, nu toate cerințele incluse în avizul său sunt puse la dispoziția publicului. Prin urmare, reclamanții nu ar trebui să își bazeze afirmația privind o abordare diferită nejustificată pe informațiile limitate publicate pe pagina web relevantă. Comitetul pediatric a declarat că, în interesul solicitanților, nu va discuta conținutul PIP-urilor concurenților reclamanților.

129. Reclamanții nu sunt de acord cu evaluarea agenției, potrivit căreia ar apărea o încălcare a confidențialității în cazul în care aceasta ar furniza o motivare adecvată prin identificarea factorilor relevanți care au fost invocați pentru a justifica tratamentul diferențiat. În opinia lor, faptele relevante sunt în mare măsură legate de proprietățile farmacologice ale substanțelor active. Aceste informații sunt cuprinse într-un rezumat al caracteristicilor produsului, care este un document accesibil publicului care descrie caracteristicile unui medicament aprobat.

130. Reclamanții susțin această afirmație făcând trimitere la politica de transparență a agenției, astfel cum este descrisă în orientările sale referitoare la principiile care trebuie aplicate pentru eliminarea informațiilor comerciale confidențiale în vederea divulgării documentelor agenției [88]. Se consideră, în general, că informațiile comerciale confidențiale se încadrează, în linii mari, în două categorii: (i) proprietatea intelectuală confidențială, "know-how-ul" și secretele comerciale (inclusiv, de exemplu, formule, programe, procese sau informații conținute sau încorporate într-un produs, aspecte nepublicate ale mărcilor, brevetelor etc.); și (ii) confidențialitățile comerciale (de exemplu, structurile și planurile de dezvoltare ale unei întreprinderi).

131. În plus, reclamanții remarcă faptul că orientările menționate mai sus continuă să afirme că dezvoltarea neclinică și clinică a medicamentului nu este confidențială din punct de vedere comercial. De asemenea, acestea remarcă faptul că nu au solicitat agenției să divulge întregul program de dezvoltare pentru celelalte ARB-uri, pentru care au fost acordate derogări. În schimb, acestea au solicitat agenției să furnizeze o motivare adecvată prin identificarea proprietăților farmacologice diferențiate prezentate de losartan și valsartan care ar putea fi invocate în mod corespunzător pentru a justifica tratamentul diferențiat. Reclamanții consideră că astfel de informații nu pot fi considerate confidențiale din punct de vedere comercial, deoarece informațiile de bază pentru o astfel de analiză sunt deja în domeniul public. Agenția ar putea identifica pur și simplu acele aspecte ale proprietăților farmacodinamice și/sau farmacocinetice, descrise în detaliu în rezumatul caracteristicilor produsului publicat, pe care s-a bazat pentru a justifica tratamentul diferențiat.

132. În avizul său privind plângerea, agenția remarcă faptul că întâmpină dificultăți în înțelegerea argumentelor reclamanților privind confidențialitatea. Aceasta insistă asupra faptului că refuzul Comitetului pediatric de a discuta conținutul PIP-urilor altor solicitanți este în interesul solicitanților și este în conformitate cu un principiu general recunoscut în temeiul legislației UE aplicabile. Acest lucru nu poate fi contestat de către reclamanți, se spune.

133. În orice caz, continuă agenția, reclamanții ar fi putut și încă pot să depună o cerere de acces la documente care vor fi tratate în conformitate cu principiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1049/2001 [89] și cu normele de punere în aplicare ale agenției.

134. În observațiile lor cu privire la avizul agenției, reclamanții informează Ombudsmanul că a fost înaintată agenției o cerere de acces public la documentele referitoare la PIP losartan. Cererea a fost formulată pentru a înțelege baza științifică pe baza căreia s-a acordat losartanului o derogare specifică produsului, dar nu și candesartanului. Agenția a respins cererea.

Evaluarea Ombudsmanului care a condus la un proiect de recomandare

135. Obligația de motivare este prevăzută la articolul 296 TFUE și la articolul 41 din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene. Aceasta constituie un aspect esențial al dreptului la bună administrare [90].

136. Articolul 25 din regulamentul pediatric prevede că avizul Comitetului pediatric emis ca răspuns la o cerere de reexaminare din partea solicitantului este motivat în mod corespunzător și se anexează o expunere de motive la avizul Comitetului pediatric [91]. Avizul respectiv va fi anexat la decizia agenției [92].

137. Articolul 25 alineatul (7) din regulamentul pediatric prevede că deciziile agenției sunt făcute publice după eliminarea oricăror informații cu caracter de confidențialitate comercială.

138. Ombudsmanul observă că există două aspecte distincte care trebuie examinate aici. Prima privește furnizarea unei motivări suficient de detaliate părții interesate, în speță reclamanților, în conformitate cu articolul 27 alineatul (3) din Regulamentul pediatric și, mai general, obligația descrisă la punctul 135 de mai sus. A doua se referă la măsura în care deciziile agenției sunt făcute publice, în temeiul articolului 25 alineatul (7) din regulamentul pediatric.

139. În ceea ce privește primul aspect, analiza Ombudsmanului din secțiunea A de mai sus a arătat (i) că reclamanții ar fi avut nevoie de informații suplimentare pentru a înțelege pe deplin baza deciziei luate în ceea ce privește propriul lor produs și (ii) că avizele Comitetului pediatric privind celelalte două produse conțin informații care ar contribui la înțelegerea de către reclamanți a poziției agenției. Acest lucru se datorează faptului că, având în vedere că poziția agenției cu privire la ARB implică o evaluare comparativă, este necesar, pentru a-i înțelege pe deplin poziția, ca reclamanții să cunoască raționamentul referitor la toate cele trei decizii.

140. În ceea ce privește punctul (i) de la paragraful anterior, Ombudsmanul este de părere că, cel puțin, agenția ar fi putut confirma în mod expres în decizia candesartanului că aceeași evaluare comparativă între candesartan și valsartan a fost efectuată în cadrul procedurii privind cererea de derogare de la tratamentul cu valsartan. O astfel de declarație în decizia candesartanului ar fi mers într-un fel în asigurarea reclamanților că candesartanul a fost tratat în mod consecvent cu alte produse similare.

141. Cu toate acestea, deși este necesar să se facă o astfel de declarație în decizia candesartanului, este posibil ca aceasta să nu fie suficientă. În ceea ce privește punctul (ii) de la punctul 139 de mai sus, Comisia ar asigura, de asemenea, reclamanții că poziția agenției este corectă, în cazul în care agenția ar acorda acces corespunzător la toate cele trei decizii de derogare. Ombudsmanul observă în acest sens că, în cazul în care analiza detaliată din deciziile privind valsartanul și losartanul ar fi pusă la dispoziția publicului, agenția ar putea face trimiteri încrucișate relevante în decizia privind candesartanul la analiza prevăzută în deciziile respective, permițând astfel reclamanților să verifice coerența analizei sale pentru toate cele trei cereri de derogare.

142. Faptul că agenția nu a oferit reclamanților accesul necesar la deciziile privind valsartanul și losartanul și nu a făcut trimiterile încrucișate necesare la aceste decizii în decizia privind candesartanul a însemnat că reclamanților nu li s-a furnizat o motivare adecvată. Acesta a constituit un caz de administrare defectuoasă, iar Ombudsmanul a prezentat un proiect de recomandare corespunzător (a se vedea punctul 147 de mai jos).

143. La elaborarea proiectului său de recomandare, Ombudsmanul a ținut seama de faptul că agenția trebuie, ca regulă generală, să își desfășoare activitatea într-un mod cât mai transparent posibil [93]. Publicarea deciziilor într-un mod adecvat permite părților interesate să înțeleagă exact pe ce motive sunt luate deciziile, cum ar fi cele privind derogările acordate losartanului și valsartanului pentru afecțiunea insuficienței cardiace [94]. Desigur, accesul publicului la decizii ar trebui să țină seama în mod corespunzător de informațiile cu caracter de confidențialitate comercială. Cu toate acestea, după ce a examinat toate documentele relevante în cazul de față, Ombudsmanul observă că aceste decizii conțin multe informații, în special analiza agenției, care, în mod clar, nu este confidențială din punct de vedere comercial [95]. În plus, trebuie să se constate că ocultarea oricăror informații sensibile din punct de vedere comercial care rezultă din astfel de decizii ar trebui să fie pusă în balanță cu orice interes public superior care justifică divulgarea. De asemenea, ar trebui remarcat faptul că, în conformitate cu principiile care stau la baza Regulamentului 1049/2001, orice parte potențial afectată poate fi consultată în scopul obținerii opiniilor sale înainte ca un document care ar putea conține informații sensibile din punct de vedere comercial referitoare la acesta să fie divulgat [96].

144. În conformitate cu considerațiile expuse la punctul 122 de mai sus, Ombudsmanul a observat că o propunere de soluție amiabilă în acest caz nu ar fi adecvată. Având în vedere chestiunea importantă de interes public ridicată de cele de mai sus, proiectul său de recomandare a reflectat, de asemenea, constatările sale cu privire la acest aspect al cazului.

C. Proiect de recomandare

145. În elaborarea acestui proiect de recomandare, Ombudsmanul a subliniat că este pe deplin conștient de rolul important pe care îl joacă agenția în asigurarea protecției sănătății publice. Având în vedere că, în ceea ce privește disponibilitatea sigură a medicamentelor, copiii reprezintă un grup vulnerabil, rolul agenției în domeniul aplicării Regulamentului pediatric este deosebit de important.

146. În acest context, prezenta plângere nu poate fi privită numai din perspectiva drepturilor reclamanților la o procedură echitabilă și eficientă în ceea ce privește cererea lor de renunțare. De asemenea, aceasta trebuie examinată din perspectiva asigurării, pentru societate, a obținerii unui rezultat final corect în cazul cererilor de derogare. În cazul în care o cerere de renunțare este refuzată sau aprobată în mod eronat, societatea, în special unii dintre cei mai slabi membri ai săi, suferă.

147. În consecință și pe baza anchetelor sale cu privire la această plângere, Ombudsmanul a adresat agenției următorul proiect de recomandare:

În viitor, agenția ar trebui să își documenteze pe deplin evaluarea tuturor cererilor de derogare, în vederea asigurării unei motivări coerente și complete a deciziilor sale.

Agenția ar trebui să se angajeze să elaboreze orientări menite să sprijine Comitetul pediatric să urmeze o structură coerentă de analiză în cazurile viitoare.

Agenția ar trebui să furnizeze reclamanților o expunere de motive adecvată cu privire la decizia de a nu acorda candesartanului o derogare. O astfel de declarație ar confirma reclamanților că Comitetul său pediatric a efectuat o evaluare comparativă în contextul examinării cererii de derogare de la tratamentul cu valsartan, care a fost în concordanță cu evaluarea comparativă pe care a efectuat-o în contextul examinării cererii de derogare de la tratamentul cu candesartan.

Agenția ar trebui, (a) în conformitate cu angajamentele sale existente privind o politică proactivă în materie de transparență, (b) pentru a ajuta părțile interesate să înțeleagă pe deplin deciziile sale și (c) ținând seama în mod corespunzător de necesitatea de a proteja interesele publice și private legitime, să divulge deciziile și anexele acestora care rezultă din aplicarea Regulamentului pediatric, inclusiv cele referitoare la cererile de derogare privind losartanul, valsartanul și candesartanul.

Ombudsmanul a subliniat că va considera că proiectul său de recomandare este acceptat dacă agenția este de acord să pună în aplicare măsurile prevăzute în acesta. Acesta a recunoscut că punerea în aplicare efectivă a angajamentelor poate dura o anumită perioadă de timp.

Argumentele prezentate Ombudsmanului după proiectul său de recomandare [97]

148. Agenția a declarat mai întâi că este de acord cu proiectul de recomandare al Ombudsmanului. Acesta a adăugat că proiectul de recomandare urmărește să consolideze și mai mult măsurile de transparență pe care agenția le-a luat deja sau pe care intenționează să le pună în aplicare.

149. În ceea ce privește prima parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului, și anume ca agenția „să își documenteze pe deplin evaluarea tuturor cererilor de derogare”, agenția a explicat că lucrează la un nou document care urmează să fie publicat pe site-ul său web. Noul document va lua forma unui rezumat lingvistic al procedurii și al rezultatului acesteia, astfel cum a fost adoptat de Comitetul pediatric. Acest rezumat va fi publicat pe site-ul internet al agenției, în același timp cu decizia agenției. Potrivit agenției, acest rezumat va asigura același nivel de transparență între proceduri și va ajuta părțile interesate să înțeleagă raționamentul general al Comitetului pediatric. Cu toate acestea, ea nu va înlocui motivele științifice detaliate în raportul de sinteză al Comitetului pediatric, acesta din urmă făcând parte din avizul oficial al Comitetului pediatric. Agenția a explicat, de asemenea, că raportul de sinteză este făcut public după ce Comisia a decis cu privire la autorizația de introducere pe piață a unui produs [98].

150. În ceea ce privește a doua parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului, conform căreia agenția „ar trebui să se angajeze să elaboreze orientări menite să ajute Comitetul pediatric să urmeze o structură coerentă de analiză în cazurile viitoare”, agenția a răspuns că, în 2008, a publicat orientări [99] pentru pregătirea raportului de sinteză, care ghidează Comitetul pediatric în evaluarea cererilor și abordează în detaliu chestiunea justificării corespunzătoare a avizelor. Agenția a explicat, de asemenea, că lucrează la îmbunătățirea orientărilor pentru Comitetul pediatric, pentru a se asigura că acordul sau refuzul PIP, derogările și amânările sunt mai bine justificate. Orientările actualizate vor fi publicate pe site-ul Agenției, odată ce au fost adoptate de Comitetul pediatric.

151. În ceea ce privește cea de a patra parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului, și anume că agenția ar trebui „să divulge deciziile și anexele acestora care rezultă din aplicarea Regulamentului pediatric, inclusiv cele referitoare la cererile de derogare de la losartan, valsartan și candesartan”, agenția a declarat că a acceptat-o pe deplin, adăugând, în același timp, că va trebui să reflecteze în continuare asupra modului de a proteja în continuare informațiile comerciale confidențiale, în conformitate cu Regulamentul 1049/2001 și cu jurisprudența în evoluție. Agenția a explicat, în acest sens, că a decis să publice conținutul complet al avizului Comitetului pediatric, inclusiv elementele-cheie individuale ale fiecărei măsuri din PIP (cum ar fi dezvoltarea formulării, studiile nonclinice, studiile clinice etc.) în anexa I, în locul unei versiuni rezumate, astfel cum a procedat până în prezent. Aproape toate aceste elemente cheie reprezintă un subset al informațiilor înregistrate acum în EudraCT, care vor fi făcute publice prin intermediul Registrului UE al studiilor clinice.

152. Agenția a explicat, de asemenea, că a modificat conținutul avizelor Comitetului său pediatric, astfel încât avizul publicat să includă acum explicații mai detaliate cu privire la motivele acordării sau refuzului unei derogări, în special în cazul lipsei unui beneficiu terapeutic semnificativ, precum și cu privire la motivele refuzului unei amânări. În plus, anexa I la aviz precizează în prezent motivele individuale pentru acordarea unei derogări pentru fiecare condiție separată din PIP și, după caz, pentru diferitele subgrupuri pediatrice din cadrul unei condiții.

153. La un nivel mai general, în ceea ce privește transparența procedurilor sale, agenția a explicat că, începând din iulie 2012, ordinile de zi și procesele-verbale ale reuniunilor Comitetului său pediatric referitoare la subiecte neconfidențiale au fost publicate pe site-ul agenției.

154. În cele din urmă, agenția a furnizat un răspuns detaliat în legătură cu a treia parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului, și anume că agenția ar trebui „să furnizeze reclamanților o expunere de motive adecvată cu privire la decizia de a nu acorda o derogare de la candesartan. O astfel de declarație ar confirma reclamanților că Comitetul pediatric a efectuat o evaluare comparativă în contextul examinării cererii de derogare de la tratamentul cu valsartan, care a fost în concordanță cu evaluarea comparativă pe care a efectuat-o în contextul examinării cererii de derogare de la tratamentul cu candesartan”.

155. În primul rând, agenția a susținut că a furnizat deja reclamanților o expunere de motive adecvată, întrucât reclamanții au primit decizia agenției de refuzare a unei derogări, inclusiv raportul de sinteză. Acesta din urmă conține procesul-verbal al dezbaterii Comitetului pediatric, precum și raționamentul și justificarea avizului său, inclusiv o evaluare a particularităților cunoscute ale candesartanului pe baza datelor pentru acest medicament și pentru alte medicamente din aceeași clasă care sunt autorizate pentru utilizare la adulți.

156. În ceea ce privește, în al doilea rând, trimiterea Ombudsmanului la o evaluare comparativă între PIP-uri pentru medicamente din aceeași clasă terapeutică, agenția a susținut că nu poate efectua o evaluare comparativă, deoarece acest lucru ar restrânge sfera de responsabilitate a Comitetului pediatric și ar putea duce la o evaluare inadecvată a produselor care pot trata copiii, precum și la întârzieri ale procedurilor. La un nivel mai general, agenția a explicat că evaluează întotdeauna medicamentele pe baza meritelor proprii. Acest lucru este valabil nu numai pentru evaluările pediatrice, ci și pentru evaluările cererilor de autorizație de introducere pe piață [100].

157. Agenția a explicat, de asemenea, în această privință, că, atunci când Comitetul pediatric își desfășoară activitatea, există încă multe incertitudini cu privire la calitatea, siguranța și eficacitatea unui medicament. Fără a dispune de rezultatele studiilor, nu este posibil să se anticipeze profilurile de siguranță și eficacitate ale diferitelor medicamente și, prin urmare, să se efectueze o evaluare comparativă în raport cu alte produse pentru a identifica candidatul cel mai potrivit. În cazul de față, a fost discutată o evoluție a candesartanului, deoarece (i) nu a existat niciun medicament autorizat pentru insuficiență cardiacă la copii (ceea ce a reprezentat, prin urmare, o necesitate pediatrică nesatisfăcută), (ii) a existat o potențială utilizare pediatrică a candesartanului (pe baza mecanismului de acțiune al candesartanului) și, în acest caz, (iii) datele existente au arătat că medicamentul a fost bine acceptat de copii (palatabilitate) și (iv) nu s-a aplicat niciuna dintre excepțiile de derogare. Deși medicamentele care aparțin aceleiași clase terapeutice pot avea în comun un mecanism de acțiune similar, proprietățile lor pot fi diferite și pot conduce la doze diferite, la riscuri de reacții adverse sau la un tratament ineficient. Prin urmare, este esențial să se stabilească siguranța și eficacitatea acestora la copii, cu excepția cazului în care se justifică o derogare în conformitate cu articolul 11 din regulamentul pediatric. Comitetul pediatric poate lua în considerare datele disponibile, inclusiv informațiile referitoare la alte produse care aparțin aceleiași clase, precum și studiile comparative, dacă acestea există, pentru a defini amploarea și tipul măsurilor pediatrice care trebuie efectuate pentru un anumit medicament.

158. În plus, agenția a explicat că, din punct de vedere practic, o evaluare comparativă ar impune ca agenția să dețină informații similare pentru fiecare produs dintr-o clasă și în același timp. Agenția nu are mandatul de a solicita astfel de date. În plus, companiile farmaceutice își urmează propriile programe atunci când depun cereri, astfel încât există adesea luni sau ani între cererile pentru produse din aceeași clasă. În plus, agenția nu are mandatul de a iniția modificarea unui PIP convenit. O astfel de revizuire ar conduce, în plus, la dificultăți semnificative pentru solicitanții care ar trebui să își modifice programele clinice în curs pentru a ține seama de noile cerințe ale Comitetului pediatric în urma evaluărilor comparative la momentul unei cereri ulterioare.

159. În cele din urmă, în această privință, agenția a declarat că nu poate fi de acord cu declarația Ombudsmanului referitoare la evaluarea comparativă a produselor în scopul evaluării cererilor de derogare. Agenția a remarcat mai întâi, în acest sens, că niciun BRA (și, într-adevăr, niciun IECA) nu a fost autorizat pentru tratarea insuficienței cardiace la copii (toate aceste produse au fost utilizate în afara indicațiilor terapeutice).

160. Agenția a formulat apoi trei puncte suplimentare în avizul său privind proiectul de recomandare al Ombudsmanului. În primul rând, aceasta a abordat structura analizei în cinci etape propusă de Ombudsman pentru evaluarea cererilor de derogare. În opinia agenției, întrucât o derogare este o excepție, punctul de plecare nu ar trebui să fie articolul 11 din regulamentul pediatric, astfel cum a sugerat Ombudsmanul, ci, mai degrabă, astfel cum se prevede la articolul 1 din regulamentul pediatric, dacă dezvoltarea medicamentului în cauză ar putea răspunde nevoilor terapeutice specifice ale populației pediatrice. Indiferent dacă evaluează o cerere de PIP, o derogare sau o amânare, Comitetul pediatric stabilește mai întâi dacă există o nevoie pediatrică nesatisfăcută și, în al doilea rând, dacă ar trebui să se convină asupra unui PIP pentru un medicament, în cazul în care acesta din urmă aduce un beneficiu terapeutic semnificativ în afecțiunea sau afecțiunile conexe. În continuare, Comitetul pediatric evaluează dacă unul dintre cele trei motive de derogare, astfel cum sunt prevăzute la articolul 11 din Regulamentul pediatric, se aplică afecțiunii și/sau caracteristicilor medicamentului.

161. În al doilea rând, în ceea ce privește motivul suplimentar de derogare prezentat de Ombudsman, opinia agenției este că această interpretare nu pare să rezulte nici din regulament, nici din Comunicarea Comisiei privind regulamentul pediatric. Motivele pentru acordarea unei derogări sunt explicite și sunt menționate exclusiv la articolul 11 din Regulamentul pediatric. O abordare precum cea adoptată de Ombudsman și care se îndepărtează de la o interpretare literală a articolului 11 ar conduce la insecuritate juridică.

162. În cele din urmă, în ceea ce privește constatarea Ombudsmanului privind administrarea defectuoasă, agenția a insistat ca, în cazul de față, să respecte toate normele și termenele aplicabile procedurii în cauză. Reclamanții au primit o expunere de motive adecvată, iar agenția nu poate, în acest stadiu, să modifice avizul Comitetului pediatric sau decizia agenției cu privire la candesartan. Potrivit agenției, Ombudsmanul a indicat doar că un aviz pentru un alt medicament ar fi putut fi mai transparent pentru public.

163. În observațiile lor cu privire la avizul detaliat al agenției, reclamanții au subliniat importanța unei motivări coerente și complete în deciziile agenției. Aceștia au salutat anunțul agenției potrivit căruia aceasta va pune în aplicare proiectul de recomandare al Ombudsmanului prin revizuirea procedurilor sale interne de funcționare și prin documentarea completă a evaluărilor sale privind acceptarea sau refuzul unei cereri de PIP, de derogare sau de amânare.

164. Reclamanții au fost de acord că inițiativele agenției vor deschide calea pentru o mai mare transparență în procesul său decizional și vor contribui la asigurarea faptului că deciziile adoptate de agenție sunt motivate în mod corespunzător și conforme cu legislația UE, precum și cu principiile consacrate în Codul european al bunei conduite administrative.

165. Reclamanții au subliniat, cu toate acestea, că agenția ar trebui să le furnizeze o expunere de motive adecvată cu privire la decizia sa adoptată de a nu acorda candesartanului o derogare specifică produsului. În opinia lor, o evaluare comparativă, astfel cum a fost propusă de Ombudsman, ar oferi o mai mare claritate cu privire la baza adecvată pentru diferențierea deciziei privind candesartanul de deciziile anterioare de acordare a derogărilor pentru losartan și valsartan.

Evaluarea Ombudsmanului în urma proiectului său de recomandare

166. Ca observație preliminară, Ombudsmanul ia act de faptul că Agenția contestă noțiunea de administrare defectuoasă, astfel cum se aplică în acest caz. În acest sens, Ombudsmanul atrage atenția agenției asupra analizei sale de la punctul 15 de mai sus, potrivit căreia administrarea defectuoasă include nerespectarea legii, nerespectarea drepturilor fundamentale și nerespectarea principiilor bunei administrări. Deși este cu siguranță o condiție necesară pentru a respecta „toate normele și termenele aplicabile procedurii în cauză” pentru a evita constatarea unei administrări defectuoase, aceasta nu este suficientă, după cum ilustrează constatările Ombudsmanului privind administrarea defectuoasă în acest caz.

167. Proiectul de recomandare al Ombudsmanului a constat în patru elemente. În ceea ce privește prima parte a proiectului de recomandare a Ombudsmanului ca agenția „să își documenteze pe deplin evaluarea tuturor cererilor de derogare”, agenția a explicat că va publica pe site-ul său web un rezumat în limbaj nespecialist al procedurii în temeiul Regulamentului pediatric și rezultatul acesteia, astfel cum a fost adoptat de Comitetul pediatric. Potrivit agenției, acest rezumat va ajuta părțile interesate să înțeleagă raționamentul general al Comitetului pediatric. Motivele științifice mai detaliate care stau la baza avizului Comitetului pediatric vor continua să facă parte din raportul de sinteză, care, spune agenția, este făcut public după ce Comisia a decis cu privire la autorizația de introducere pe piață a produsului.

168. Ombudsmanul reamintește că justificarea includerii acestui element în proiectul său de recomandare a fost determinată de constatarea sa privind administrarea defectuoasă potrivit căreia, prin faptul că nu a documentat o evaluare completă a valsartanului și a candesartanului în raportul său de sinteză privind o cerere de derogare pentru valsartan, agenția nu a reușit să asigure o transparență adecvată a procesului prin care a ajuns la deciziile sale (a se vedea punctul 121 de mai sus). Opinia Ombudsmanului este că măsurile menționate anterior adoptate de agenție, împreună cu măsurile suplimentare pe care agenția le-a anunțat pentru a pune în aplicare celelalte aspecte ale proiectului de recomandare al Ombudsmanului (a se vedea, în special, paragraful următor) ar trebui să contribuie la asigurarea faptului că lipsa de transparență identificată în acest caz nu ar trebui să se repete.

169. În ceea ce privește a doua parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului conform căreia agenția „ar trebui să se angajeze să elaboreze orientări menite să sprijine Comitetul pediatric să urmeze o structură coerentă de analiză în cazurile viitoare”, Ombudsmanul ia act de faptul că agenția a adoptat măsurile necesare. Mai precis, orientările sale urmăresc să asiste Comitetul pediatric în evaluarea cererilor și abordează în detaliu chestiunea justificării corespunzătoare a avizelor. În plus, agenția lucrează la îmbunătățirea orientărilor sale adresate Comitetului pediatric, pentru a se asigura că acordul sau refuzul PIP, derogările și amânările sunt mai bine justificate.

170. În ceea ce privește a patra parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului, și anume că agenția ar trebui „să divulge deciziile și anexele acestora care rezultă din aplicarea Regulamentului pediatric, inclusiv cele referitoare la cererile de derogare de la losartan, valsartan și candesartan”, Ombudsmanul ia act de declarația agenției potrivit căreia a acceptat-o pe deplin, adăugând, în același timp, că va trebui să reflecteze în continuare asupra modalităților de a proteja în continuare informațiile comerciale confidențiale, în conformitate cu Regulamentul 1049/2201 și cu jurisprudența în evoluție. Ombudsmanul observă, în special, că eforturile Agenției de a include explicații mai detaliate în avizele Comitetului pediatric care prezintă motivele pentru acordarea sau refuzul unei derogări ar trebui să reducă în mod semnificativ riscul de confuzie care a apărut în acest caz. Acest lucru ar fi valabil în special în cazurile în care cererea de renunțare se bazează pe lipsa unui beneficiu terapeutic semnificativ.

171. A treia parte a proiectului de recomandare al Ombudsmanului a solicitat agenției (a) să furnizeze reclamanților o expunere de motive adecvată cu privire la decizia de a nu acorda o derogare pentru candesartan, (b) să se asigure că o astfel de declarație ar confirma reclamanților că Comitetul pediatric al agenției a efectuat o evaluare comparativă în contextul examinării cererii de derogare pentru valsartan și (c) să se asigure, de asemenea, că respectiva evaluare comparativă este în concordanță cu evaluarea comparativă pe care a efectuat-o în contextul examinării cererii de derogare pentru candesartan. Ombudsmanul ia act de faptul că Agenția a prezentat două argumente principale pentru a contesta poziția sa:

(i) decizia candesartanului conține, de fapt, o motivare adecvată;

(ii) agenția nu efectuează evaluări comparative.

172. Ombudsmanul reamintește că această parte a proiectului său de recomandare a rezultat din confuzia care a apărut în acest caz ca urmare a informațiilor foarte generale și limitate publicate în deciziile Agenției privind derogările pentru losartan și valsartan. El este asigurat că gama de măsuri prezentate de agenție ca răspuns la proiectul său de recomandare ar trebui să garanteze că nu va mai apărea o situație similară. În mod specific și de mare importanță pentru cazul de față, Ombudsmanul înțelege că măsurile propuse de producătorul de valsartan și aprobate de agenție constituie tipul de informații care vor face parte din decizia publică în viitor. Ca atare, concepția greșită care a apărut în acest caz, și anume că valsartanului i s-a acordat o derogare fără rezerve care nu necesita luarea niciunei măsuri în ceea ce privește examinarea utilizării valsartanului la copii, poate fi evitată în viitor.

173. În ceea ce privește punctul (i) de mai sus, Ombudsmanul observă că raportul de sinteză privind candesartanul explică de ce candesartanul a fost ales ca produs optim pentru efectuarea testelor, de ce losartanul nu a putut fi ales și de ce valsartanul a fost sub nivelul optim. În plus, Ombudsmanul observă că, în avizul său detaliat privind proiectul de recomandare al Ombudsmanului, agenția oferă explicații suplimentare cu privire la modul în care Comitetul pediatric a ajuns la decizia sa (a se vedea punctul 157 de mai sus).

174. În ceea ce privește punctul (ii) de mai sus, Ombudsmanul ia act de dificultățile practice evidențiate de agenție, care îngreunează efectuarea evaluărilor comparative. O evaluare comparativă ar necesita, spune Agenția, să aibă informații similare pentru fiecare produs dintr-o clasă și în același timp. Această poziție este rezonabilă, având în vedere că societățile farmaceutice își urmează propriile programe atunci când depun cereri, astfel încât există adesea luni sau ani între cereri pentru produse din aceeași clasă.

175. Ombudsmanul consideră că aceste argumente sunt convingătoare și, într-adevăr, neproblematice. Opinia sa este că, în orice caz, este puțin probabil să apară vreun interes posibil în efectuarea oricărui tip de evaluare comparativă, cu excepția circumstanțelor celor mai neobișnuite [101].

176. Cu toate acestea, Ombudsmanul observă că, în cazul de față, Comitetul pediatric deținea informații cu privire la cele trei produse din aceeași clasă de produse atunci când a efectuat analiza. El observă, de asemenea, că, ca răspuns la cererea de reexaminare a reclamantului, care s-a bazat pe argumentul că au existat inconsecvențe în modul în care Agenția a tratat cererile de derogare pentru candesartan, losartan și valsartan (a se vedea punctul 75 de mai sus), aceasta a ținut seama cel puțin în mod corespunzător de informațiile pe care le deținea. În concluzie, în răspunsul său la această cerere de reexaminare, Comitetul pediatric a explicat de ce candesartanul este produsul optim. În mod specific, acesta a afirmat: S-ar putea argumenta, de asemenea, că, deși studiile Val-HeFT și CHARM au susținut utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului în HF, în lumina rezultatelor, dacă ar trebui ales un singur candidat, acesta ar fi candesartan (deși nu este clar în ce măsură diferențele observate în aceste studii s-au datorat produselor sau întâmplării). În opinia Ombudsmanului, agenția a ținut seama în mod corect de meritele relative ale unui produs față de altul, în cazul de față.

177. Agenția afirmă, de asemenea, că nu are mandatul de a iniția o modificare a unui PIP convenit. Ombudsmanul nu este de acord și a subliniat deja, la nota de subsol 85 de mai sus, că agenția dispune de un mecanism de revizuire a deciziilor anterioare. Recunoscând faptul că cunoștințele științifice și medicale evoluează în timp, regulamentul pediatric prevede că Comitetul pediatric poate, în orice moment, să adopte un aviz care să pledeze pentru revizuirea unei derogări acordate. În plus, în conformitate cu orientarea PIP a Comisiei, întreprinderile sunt încurajate să informeze Comitetul pediatric atunci când devin disponibile noi informații care sugerează că ar trebui revizuită o derogare specifică unei clase sau unui produs [102].

178. În cele din urmă, Ombudsmanul ia act de faptul că Agenția pune sub semnul întrebării structura de analiză propusă de acesta și contestă opinia sa potrivit căreia articolul 11 din Regulamentul pediatric nu este exhaustiv în ceea ce privește motivele de acordare a unei derogări. Agenția propune în continuare următoarea structură de analiză: (i) Comitetul pediatric stabilește mai întâi dacă există o nevoie pediatrică nesatisfăcută [103] și (ii) stabilește apoi dacă ar trebui să se convină asupra unui PIP pentru un medicament, ceea ce se va întâmpla în cazul în care medicamentul aduce beneficii terapeutice semnificative în afecțiunea (condițiile) relevantă (relevante). În continuare, Comitetul pediatric evaluează (iii) dacă unul dintre cele trei motive de derogare, astfel cum sunt prevăzute la articolul 11 din Regulamentul pediatric, se aplică afecțiunii și/sau caracteristicilor medicamentului.

179. În opinia Ombudsmanului, punctele (i) și (ii) echivalează cu același rezultat care ar rezulta din aplicarea etapei 4 a structurii sale de analiză. Ombudsmanul reamintește că etapa 4 a structurii sale de analiză a fost derivată din articolul 6 alineatul (2) din Regulamentul pediatric, conform căruia, în îndeplinirea sarcinilor sale, Comitetul pediatric analizează dacă se poate preconiza sau nu că vreunul dintre studiile propuse va avea un beneficiu terapeutic semnificativ pentru populația pediatrică și/sau va răspunde unei nevoi terapeutice a populației pediatrice. Ombudsmanul nu vede nicio problemă în sugestia agenției de a efectua aceste etape înainte de a examina aplicarea condițiilor prevăzute la articolul 11 din regulamentul pediatric. Prin urmare, petiționarul consideră că această clarificare din partea agenției nu îi modifică opinia potrivit căreia agenția a acceptat proiectul său de recomandare.

180. Ombudsmanul salută călduros răspunsul pozitiv al agenției la proiectul său de recomandare. În opinia sa, gama largă de măsuri adoptate de agenție ar trebui să contribuie la anticiparea unor probleme precum cele care au apărut în cazul de față și, în general, la insuflarea unei încrederi și mai mari în activitatea sa pentru cetățeni.

D. Concluzie

Pe baza anchetei sale cu privire la această plângere, Ombudsmanul o încheie cu următoarea concluzie:

Agenția a acceptat proiectul de recomandare al Ombudsmanului.

Reclamantul și Agenția Europeană pentru Medicamente vor fi informați cu privire la această decizie.

 

P. Nikiforos Diamandouros

Adoptată la Strasbourg, la 22 iulie 2013.

---

[1] Candesartan a fost comercializat în UE sub denumirile comerciale Biopress (Amias în Regatul Unit) și Atacand și denumirile comerciale asociate acestora.

[2] Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric și de modificare a Regulamentului (CEE) nr. 1768/92, a Directivei 2001/20/CE, a Directivei 2001/83/CE și a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 (JO 2006, L 378, p. 1, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 83).

[3] A se vedea considerentul (4) al regulamentului. La momentul adoptării regulamentului pediatric, peste 50 % din medicamentele administrate copiilor în Europa nu fuseseră autorizate pentru o astfel de utilizare și nu fuseseră supuse unor studii corespunzătoare [a se vedea cauza T-52/09 Nycomed Danmark ApS/Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), hotărârea din 14 decembrie 2011, nepublicată încă, punctele 39-41]. Printre problemele care decurg din absența medicamentelor adaptate în mod corespunzător pentru populația pediatrică se numără, în conformitate cu considerentul 3 din regulament, „informațiile inadecvate privind dozajul, care conduc la riscuri crescute de reacții adverse, inclusiv deces, tratament ineficient prin subdozaj, indisponibilitatea pentru populația pediatrică a progreselor terapeutice, formulări și căi de administrare adecvate, precum și utilizarea formulărilor magistrale sau oficiale pentru tratarea populației pediatrice, care pot fi de slabă calitate”.

[4] A se vedea articolul 2 alineatul (2) din Regulamentul pediatric.

[5] Regulamentul pediatric creează, la rândul său, recompense pentru respectarea deplină a cerințelor privind studiile la copii. În mod specific, odată ce o autorizație de introducere pe piață este obținută în toate statele membre ale UE și rezultatele studiilor sunt incluse în informațiile referitoare la produs, medicamentul este eligibil pentru prelungirea brevetului cu șase luni.

[6] A se vedea articolul 1 din Regulamentul pediatric, precum și considerentul 4 din preambulul regulamentului.

[7] Un comitet pediatric din cadrul agenției evaluează conținutul oricărui PIP și formulează un aviz cu privire la acesta. De asemenea, evaluează derogările și amânările.

[8] A se vedea considerentul (13) al regulamentului.

[9] A se vedea articolul 11 din Regulamentul pediatric. Regulamentul prevede, de asemenea, amânări.

[10] Mai precis, cererile reclamanților privind PIP conțineau cererea de derogare (i) în ceea ce privește starea insuficienței cardiace la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani, (ii) pentru tratamentul retinopatiei diabetice la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani și (iii) pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 1 ani.

[11] Un ACEI este un medicament farmaceutic utilizat în principal pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (tensiune arterială ridicată) și al insuficienței cardiace.

[12] Studiul limitat solicitat a inclus un studiu de explorare a dozei la 50 de copii cu insuficiență cardiacă.

[13] Ombudsmanul înțelege termenul de utilizare "off-label" ca referindu-se la practica de prescriere a produselor farmaceutice, printre altele, pentru o indicație neaprobată, într-o grupă de vârstă neaprobată, sau pentru o doză neaprobată.

[14] Prin urmare, se pare că reclamanții au renunțat la invocarea articolului 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul pediatric, potrivit căruia este probabil ca un anumit medicament să fie ineficient sau nesigur la copii, și s-au concentrat exclusiv pe articolul 11 alineatul (1) litera (c) din regulamentul respectiv și pe acuzația de inconsecvență în tratamentul dintre ARB.

[15] Această decizie este disponibilă la adresa http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500005604.pdf

[16] În mod specific, cererea de inspectare a documentelor menționa:

(i) orice documente care identifică diferențe între proprietățile candesartanului, valsartanului, losartanului pentru a justifica diferența de tratament între produse și care nu au fost furnizate reclamantului în contextul procedurii administrative din cauza necesității de a proteja confidențialitatea;

(ii) orice documente care nu au fost furnizate reclamantului în contextul procedurii administrative din cauza necesității de a proteja confidențialitatea și care identifică acele proprietăți ale ARB care conferă un avantaj terapeutic semnificativ față de modalitățile de tratament existente (și anume, față de ACEI).

[17] A se vedea Diamandouros, P. N., „Legality and good administration: există o diferență?” în J-P. Delevoye și P. N. Diamandouros (editori), Regândirea bunei administrări în Uniunea Europeană, Luxemburg: Oficiul pentru Publicații Oficiale al Comunităților Europene (2008).

[18] Disponibil la adresa http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500005504.pdf

[19] Disponibil la adresa http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500005311.pdf

[20] Disponibil la adresa http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PIP_decision/WC500005542.pdf

[21] DCI a OMS reprezintă denumirea comună internațională a Organizației Mondiale a Sănătății. Reclamanții subliniază că OMS a atribuit aceeași tulpină comună (-sartan) acestor substanțe.

[22] Site-ul Organizației Mondiale a Sănătății explică faptul că sistemul de clasificare anatomică terapeutică chimică ("ATC") împarte medicamentele în diferite grupe în funcție de organul sau sistemul asupra căruia acționează și de proprietățile lor chimice, farmacologice și terapeutice. Drogurile sunt clasificate în cinci niveluri diferite. Potrivit reclamanților, candesartanul, losartanul și valsartanul au același cod ATC la nivelul al treilea (C09CA), ceea ce înseamnă că au în esență aceleași proprietăți farmacologice.

[23] A se vedea Comunicarea Comisiei – Orientări privind formatul și conținutul cererilor de aprobare sau de modificare a unui plan de investigație pediatrică și ale cererilor de derogare sau de amânare și privind efectuarea verificării conformității și criteriile de evaluare a studiilor semnificative, JO 2008, C 243, p. 1. Ar trebui remarcat faptul că orientarea PIP pe care reclamanții o anexează la plângerea lor pare a fi un proiect din ianuarie 2007, și nu versiunea definitivă care a fost publicată în Jurnalul Oficial.

[24] Cererea de derogare pentru losartan a fost depusă la 28 iunie 2007, cererea de derogare pentru candesartan a fost depusă la 12 iulie 2007, iar cererea de derogare pentru valsartan a fost depusă la 1 august 2007.

[25] Articolul 9 din cod, intitulat "Obiectivitate", are următorul cuprins:

„Atunci când ia decizii, funcționarul ia în considerare factorii relevanți și acordă fiecăruia dintre aceștia ponderea cuvenită în decizie, excluzând orice element irelevant de la luarea în considerare.”

[26] Articolul 11 din cod, intitulat "Echitatea", are următorul cuprins:

„Funcționarul acționează în mod imparțial, echitabil și rezonabil.”

[27] Reclamanții citează proiectul de orientare PIP menționat anterior, după cum urmează:

„Un beneficiu terapeutic semnificativ ar putea fi, de asemenea, prezent, deoarece tratamentele existente nu sunt satisfăcătoare și sunt necesare metode alternative cu un echilibru îmbunătățit al raportului beneficiu-risc preconizat.”

Orientarea definitivă privind PIP conține un criteriu identic din punct de vedere material.

[28] Ombudsmanul a remarcat că un rezumat al caracteristicilor produsului este un document necesar înainte ca orice medicament să fie autorizat pentru comercializare. Acest rezumat reprezintă descrierea definitivă a produsului atât în ceea ce privește (i) proprietățile sale chimice, farmacologice și farmaceutice, cât și (ii) utilizarea clinică la care poate fi utilizat produsul (rezumatul precizează modul în care produsul urmează să fie utilizat pentru un tratament specific). Astfel, acesta constituie baza de informații pentru profesioniștii din domeniul sănătății pentru a ști cum să utilizeze produsul specific în condiții de siguranță și în mod eficient.

Prospectul (prospectul cu informații pentru pacient) furnizat împreună cu un produs conține informații din Rezumatul caracteristicilor produsului (prin urmare, este mai puțin cuprinzător decât Rezumatul caracteristicilor produsului).

[29] Raportul de sinteză EMEA/PDCO conține detalii privind cererea PIP, precum și cererea de derogare. Acesta oferă o imagine de ansamblu a tuturor etapelor procedurii, inclusiv examinarea și reexaminarea efectuate de Comitetul pediatric. Raportul de sinteză pentru candesartan are o lungime de 126 de pagini.

[30] Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman (JO 2001, L 121, p. 34, Ediție specială, 13/vol. 35, p. 213).

[31] Reclamanții furnizează un link către autoritatea națională suedeză responsabilă cu reglementarea și supravegherea dezvoltării, fabricării și comercializării medicamentelor și a altor medicamente, precum și un alt link către un document referitor la valsartan (disponibil la adresa: http://www.lakemedelsverket.se/SPC_PIL/Pdf/humspc/Diovan%20oral%20solution.doc)

[32] Reclamanții se referă, în acest sens, la "Considerații etice pentru studiile clinice cu medicamente efectuate cu populația pediatrică" ale Comisiei și la principiile etice acceptate la nivel internațional stabilite în Declarația de la Helsinki privind principiile etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani, adoptată de Adunarea Generală a Asociației Medicale Mondiale (1996). Prezenta declarație este menționată la articolul 3 al doilea paragraf din Directiva 2005/28/CE a Comisiei din 8 aprilie 2005 de stabilire a principiilor și orientărilor detaliate privind bunele practici clinice în ceea ce privește medicamentele experimentale de uz uman, precum și a cerințelor pentru autorizarea fabricării sau importului unor astfel de produse (JO 2005, L 91, p. 13, Ediție specială, 13/vol. 35, p. 183).

[33] În ceea ce privește losartanul, Ombudsmanul a inspectat, în special, raportul de sinteză al EMEA/PDCO privind o cerere de PIP, inclusiv cererea de derogare. În ceea ce privește valsartanul, Ombudsmanul a inspectat, în special, proiectul de raport de sinteză EMEA/PDCO privind o cerere de PIP și cererile de derogare.

[34] Decizia Parlamentului European din 9 martie 1994 privind statutul și condițiile generale pentru exercitarea funcțiilor Ombudsmanului (94/262/CECO, CE, Euratom), JO 1994 L 113, p. 15.

[35] Disponibil la adresa http://www.ombudsman.europa.eu/resources/provisions.faces

[36] A se vedea considerentul 4 din preambulul regulamentului, precum și articolul 1 din regulamentul pediatric.

[37] A se vedea considerentul (7) din preambulul regulamentului.

[38] Ombudsmanul observă că, în conformitate cu dispozițiile privind derogările din Regulamentul pediatric, în cazul în care Comitetul pediatric nu a adoptat, din oficiu, un aviz în sensul acordării unei derogări specifice unei clase sau unui produs (articolul 12 din Regulamentul pediatric), solicitantul poate solicita agenției o derogare specifică produsului (articolul 13 din Regulamentul pediatric). În acest din urmă caz, sarcina probei revine solicitantului, care trebuie să furnizeze dovezi și argumente pentru a dovedi că se aplică unul dintre motivele de acordare a unei derogări.

[39] Etapele 1, 2 și 3 se referă la articolul 11 din regulamentul pediatric, care prevede că cerința de a efectua un PIP "este scutită pentru anumite medicamente sau pentru clase de medicamente, în cazul în care există dovezi care indică oricare dintre următoarele:

(a) este probabil ca medicamentul sau clasa de medicamente în cauză să fie ineficace sau nesigure pentru o parte sau pentru întreaga populație pediatrică;

(b) boala sau afecțiunea pentru care este destinat medicamentul sau clasa specifică apare numai la populațiile adulte;

(c) faptul că medicamentul specific nu prezintă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru pacienții pediatrici.”

Articolul 11 prevede, de asemenea, că o derogare poate fi acordată cu referire fie la una sau mai multe subgrupe specificate ale populației pediatrice, fie la una sau mai multe indicații terapeutice specificate, fie la o combinație a celor două.

[40] În temeiul articolului 6 alineatul (2), coroborat cu articolele 15 și 17 din regulamentul pediatric.

[41] A se vedea nota de subsol 23 de mai sus.

[42] A se vedea secțiunea 2.3.3.B.3 din Orientarea PIP intitulată "Beneficiu terapeutic semnificativ și/sau satisfacerea nevoii terapeutice".

[43] De asemenea, relevante în această privință sunt articolele 15 și 17 din Regulamentul pediatric. Articolul 15 prevede că un PIP specifică calendarul și măsurile propuse pentru evaluarea calității, siguranței și eficacității medicamentului. Articolul 17 alineatul (1) prevede că Comitetul pediatric stabilește dacă studiile propuse vor asigura generarea datelor necesare pentru determinarea condițiilor în care medicamentul poate fi utilizat pentru tratarea populației pediatrice sau a subgrupurilor acesteia și dacă beneficiile terapeutice preconizate justifică sau nu studiile propuse. Din articolul 15 din Regulamentul pediatric, coroborat cu articolul 17 din Regulamentul pediatric, rezultă că, în cazul în care un solicitant demonstrează că pur și simplu nu este posibil (de exemplu, deoarece populația de pacienți este prea mică) să conceapă studii care să genereze „beneficii terapeutice” în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea unui medicament, ar trebui acordată o derogare.

S-ar putea argumenta că, dacă studiile îndeplinesc o "nevoie terapeutică", acestea vor avea întotdeauna un "beneficiu terapeutic semnificativ". În concluzie, categoria studiilor care răspund unei „nevoi terapeutice” este un subset care se încadrează în categoria mai largă a studiilor care generează un „beneficiu terapeutic semnificativ”.

[45] Cu titlu ilustrativ, Ombudsmanul constată că Agenția, în decizia sa din 29 iunie 2009 privind un PIP modificat pentru valsartan, acordă o derogare după cum urmează: „Derogarea se aplică: Toate grupele de vârstă pediatrică (0 până la mai puțin de 18 ani) pentru comprimate filmate, capsule de gelatină pentru administrare orală și formulă adecvată vârstei: formulă lichidă pe motiv că nu se poate aștepta ca studiile clinice să prezinte un beneficiu terapeutic semnificativ pentru populația pediatrică sau să răspundă unei nevoi terapeutice a acesteia”. (sublinierea noastră)

[46] A se vedea articolul 17 alineatul (1) din Regulamentul pediatric.

[47] Acest lucru poate însemna că utilizarea produsului rămâne "off label" chiar dacă un PIP este efectuat cu succes (adică, chiar dacă se obțin datele sperate). Trebuie subliniat faptul că, deși, în anumite cazuri, este posibil să se efectueze doar un PIP limitat, un PIP ar trebui să fie întotdeauna cât mai extins posibil în ceea ce privește evaluarea calității, siguranței și eficacității unui medicament. Ceea ce va fi considerat adecvat va depinde de o serie de factori, cum ar fi stadiul de dezvoltare al produsului, rezultatele studiilor deja efectuate și dimensiunea și caracteristicile populației de pacienți disponibile pentru testare.

[48] Ombudsmanul acceptă că circumstanțele în care s-ar dovedi imposibil să se efectueze studii care să genereze beneficii terapeutice semnificative pot fi rare.

[49] Ombudsmanul ia act de faptul că reclamanții din acest caz recunosc acest fapt, în ciuda faptului că l-au contestat în altă parte în plângerea lor. Reclamanții afirmă că agenția a motivat în principal decizia contestată printr-o trimitere la considerentele 4 și 7 din regulamentul pediatric. Deși, spun ei, „(...) acest lucru explică motivele pentru care se impune ca testarea să fie efectuată numai pe unul dintre ARB-uri, nu explică în mod corespunzător motivul pentru care candesartanul (mai degrabă decât un alt ARB) a fost selectat dintre cele trei ARB-uri pentru care au fost depuse cereri în același timp”.

[50] Trebuie amintit în această privință că se vorbește despre efectuarea de încercări. În cazul în care studiile aduc dovezi că produsul în cauză poate contribui la satisfacerea unei nevoi terapeutice, ar putea exista motive de revocare a derogărilor anterioare pentru alte produse din aceeași clasă de produse, în conformitate cu articolul 14 alineatul (2) din Regulamentul pediatric.

Într-adevăr, nu ar fi neobișnuit să se găsească doar diferențe minime între beneficiile terapeutice ale produselor din aceeași clasă de produse.

[52] În temeiul articolelor 15-19 din Regulamentul pediatric.

[53] "Procedura de acord" se desfășoară în temeiul articolelor 15-19 din regulamentul pediatric. Articolul 15 prevede că, în cazul în care intenția (a unei societăți care a dezvoltat un medicament) este de a solicita o autorizație de introducere pe piață, se întocmește un PIP și se transmite Agenției împreună cu o cerere de acord. PIP specifică calendarul și măsurile propuse pentru evaluarea calității, siguranței și eficacității medicamentului la toate subgrupurile populației pediatrice care ar putea fi vizate. În plus, PIP descrie orice măsuri de adaptare a formulării medicamentului astfel încât utilizarea acestuia să devină mai acceptabilă, mai ușoară, mai sigură sau mai eficace pentru diferite subgrupuri ale populației pediatrice. Articolul 17 prevede că, după primirea unui PIP propus, Comitetul pediatric adoptă un aviz cu privire la măsura în care studiile propuse vor asigura sau nu generarea datelor necesare care determină condițiile în care medicamentul poate fi utilizat pentru tratarea populației pediatrice sau a subgrupurilor acesteia și cu privire la măsura în care „beneficiile terapeutice” preconizate justifică sau nu studiile propuse. Cu toate acestea, articolul 17 din regulamentul pediatric, coroborat cu articolul 6 alineatul (2) din regulamentul pediatric, implică faptul că trimiterea la „beneficii terapeutice” de la articolul 17 din regulamentul pediatric trebuie înțeleasă ca însemnând „beneficii terapeutice semnificative” (astfel de beneficii trebuie să se refere la calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentului pentru populația pediatrică și trebuie obținute prin generarea datelor necesare care determină condițiile în care medicamentul poate fi utilizat pentru tratarea populației pediatrice sau a subgrupurilor acesteia). Articolul 19 prevede că, în cazul în care, după examinarea unui PIP propus, Comitetul pediatric concluzionează că articolul 11 alineatul (1) litera (a), (b) sau (c) se aplică medicamentului în cauză, acesta adoptă un aviz negativ în temeiul articolului 17 alineatul (1).

[54] Astfel de beneficii – obținute prin generarea datelor necesare care determină condițiile în care medicamentul poate fi utilizat pentru tratarea populației pediatrice sau a unor subgrupe ale acesteia – trebuie să se refere la calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentului pentru populația pediatrică.

[55] Deși Comitetul pediatric ar putea, atunci când decide cu privire la această chestiune în cadrul unei proceduri de derogare, să identifice caracteristicile specifice ale unui PIP care generează „beneficii terapeutice semnificative” (în decizia candesartanului, a identificat faptul că un PIP ar putea consta într-un studiu de explorare a dozei la 50 de copii), ar putea fi suficient, în contextul unei proceduri de derogare, ca Comitetul pediatric să se limiteze la furnizarea unei explicații motivate cu privire la motivul pentru care un PIP care generează „beneficii terapeutice semnificative” ar fi fezabil. Ar reveni solicitantului, care, în urma respingerii cererii sale de derogare, ar trebui să efectueze „procedura de acord” în temeiul articolelor 15-19 din Regulamentul pediatric, să prezinte în detaliu, în contextul acestei „proceduri de acord”, detaliile PIP care dau naștere unor „beneficii terapeutice semnificative”.

[56] Cu alte cuvinte, în cazul în care reclamanții din cazul de față ar fi decis să nu solicite niciodată o derogare, ci mai degrabă ar fi propus agenției, în cadrul „procedurii de acord” prevăzute la articolele 15-19 din Regulamentul pediatric, un PIP privind utilizarea candesartanului în insuficiența cardiacă la copii, care a fost limitat la un studiu de explorare a dozelor la 50 de copii, agenția ar fi trebuit să fie de acord cu respectivul PIP (prin aplicarea acelorași criterii de referință care se aplică în cadrul „procedurii de derogare”).

[57] Acest principiu poate fi descris și ca principiul nediscriminării.

[58] A se vedea cauza C-292/97 Karlsson și alții, Rec., 2000, p. I-2737, punctul 39, și cauzele conexate T-228/99 și T-233/99 Westdeutsche Landesbank Girozentale și Land Nordrhein-Westfalen/Comisia, Rec., 2003, p. II-435, punctul 272.

[59] Articolul 21 din Cartă este intitulat "Nediscriminarea".

[60] Versiunile disponibile public ale deciziilor losartan și valsartan sunt mult mai scurte decât versiunile trimise solicitanților de derogare. Deciziile complete includ raportul de sinteză EMEA/PDCO, care conține detalii privind cererea PIP, precum și cererea de derogare. Raportul oferă o imagine de ansamblu a tuturor etapelor procedurii, inclusiv examinarea și reexaminarea efectuate de Comitetul pediatric.

[61] A se vedea nota de subsol 18 de mai sus pentru linkul către prezenta decizie.

[62] A se vedea nota de subsol 19 de mai sus pentru linkul către prezenta decizie. O decizie ulterioară a agenției cu privire la valsartan a fost adoptată la 26 iunie 2009. A se vedea nota de subsol 20 de mai sus pentru linkul către această din urmă decizie.

Versiunea publică a deciziei valsartanului este cu siguranță înșelătoare în ceea ce privește insuficiența cardiacă, deoarece insuficiența cardiacă, deși rară, apare la copii.

[64] În acest context, este de înțeles de ce reclamanții, care au avut acces doar la versiunile accesibile publicului ale deciziilor privind losartanul și valsartanul, au fost surprinși atunci când cererea lor de derogare pentru candesartan a fost refuzată pe baza unei analize bazate pe etapa 5. După cum se va vedea în secțiunea B (a se vedea în special punctul 128 de mai jos), agenția a informat reclamanții că nu ar trebui să își întemeieze afirmația privind o abordare diferită nejustificată pe informațiile limitate publicate pe pagina web relevantă. Totuși, aceasta este singura informație care a fost pusă la dispoziția reclamanților și, într-adevăr, a publicului larg. După cum observă Ombudsmanul la punctul 73 de mai sus, informațiile limitate disponibile în deciziile agenției fac imposibilă descifrarea exactă a motivelor pentru care se acordă o derogare pentru o anumită indicație.

[65] Reclamanții nu au susținut că insuficiența cardiacă apare numai la populațiile adulte (etapa 1 a analizei). În plus, aceștia au susținut doar, în temeiul articolului 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul pediatric, că este probabil ca candesartanul să fie ineficient sau nesigur la populația pediatrică (etapa 2) în cursul primei părți a procedurii de derogare. Acestea nu au invocat articolul 11 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul pediatric în etapa de reexaminare a procedurii.

[66] A se vedea secțiunea 2.3.3 B.3 litera (h) din Orientarea PIP a Comisiei.

[67] Motivul acestei diferențe în ceea ce privește întinderea sarcinii probei este evident. Nu ar fi adecvat (sau chiar etic) să se impună o cerință de efectuare a testării în cazul în care există probabilitatea ca produsul să fie nesigur sau ineficient. Cu toate acestea, nu ar fi adecvat (sau chiar etic) să nu se efectueze teste, cu excepția cazului în care s-a demonstrat că produsul nu a avut un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente.

[68] Ombudsmanul a afirmat în mod constant că, ori de câte ori o instituție își exercită marja de apreciere în cadrul procedurilor administrative, aceasta va constata un caz de administrare defectuoasă numai dacă se demonstrează că a existat o eroare vădită de apreciere în ceea ce privește exercitarea acestei marje de apreciere. Trebuie subliniat că Ombudsmanul nu va înlocui evaluarea administrației cu propria sa evaluare, ci mai degrabă poate solicita reexaminarea chestiunii pentru a aborda problemele identificate. Ombudsmanul observă că această abordare este în conformitate cu standardul aplicat de instanțele Uniunii. A se vedea cauza T-13/99 Pfizer Animal Heath SA/Consiliul, Rec., 1999, p. II-1961, punctul 169.

[69] În schimb, o derogare ar putea fi acordată dacă s-ar susține cu succes că nu este posibil din punct de vedere tehnic să se creeze o formă de dozare pediatrică adecvată și o formulare adecvată pentru utilizarea la copii.

[70] Ombudsmanul constată că acestea constituie informațiile cele mai elementare și minime și că agenția ar putea, într-adevăr, să furnizeze reclamantului informații mai bune și mai cuprinzătoare, cum ar fi cele incluse în raportul de sinteză privind losartanul.

[71] Ombudsmanul observă, în această privință, că, în cererea lor de reexaminare, reclamanții s-au întemeiat exclusiv pe articolul 11 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul pediatric ca temei pentru o derogare, fără a mai face trimitere la articolul 11 alineatul (1) litera (a), care prevede situația în care un medicament este susceptibil să fie ineficient sau nesigur pentru populația pediatrică. Prin urmare, nici reclamanții nu par să fie convinși că aceste considerații justifică o derogare.

[72] Ombudsmanul face trimitere la orientările Tribunalului în această privință. A se vedea cauza T-52/09 Nycomed Danmark ApS/Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), Ordonanța președintelui Tribunalului din 24 aprilie 2009, nyr, punctele 88-91. Ombudsmanul ia act de faptul că Agenția, în calitate de organism public competent în domeniu, a refuzat o derogare. Rezultă în mod necesar că acest organism nu consideră că ar fi lipsit de etică ca reclamanții să efectueze studii clinice pediatrice. De asemenea, ar trebui să se țină seama de faptul că orice astfel de studii vor fi efectuate în conformitate cu „cerințele specifice pentru protecția populației pediatrice care participă la studii clinice în Comunitate”. A se vedea considerentul (7) al regulamentului.

Astfel de dovezi ar trebui să fie prezentate într-un mod suficient de clar pentru a permite unui examinator neștiințific să determine natura vădită a erorii în evaluare.

[74] Chiar dacă, astfel cum s-a subliniat la punctul 77 de mai sus, Agenția a exclus posibilitatea efectuării unor studii privind losartanul pentru indicarea insuficienței cardiace, aceasta a inclus losartanul în analiza comparativă.

[75] Ombudsmanul reamintește constatarea Tribunalului în cauza T-52/09, potrivit căreia respingerea unei cereri de renunțare se va baza pe dovezi obiective și științifice. Cauza T-52/09 Nycomed Danmark ApS/Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), hotărârea din 14 decembrie 2011, nyr, punctul 99.

Reclamanții contestă argumentul Agenției referitor la "gustul mai bun" al candesartanului. Cu toate acestea, agenția subliniază că raportul de sinteză pentru candesartan este lipsit de ambiguitate în ceea ce privește faptul că argumentul privind un gust mai bun nu a fost principala justificare utilizată pentru desemnarea candesartanului ca singurul agent care trebuie supus evaluării în cazul insuficienței cardiace.

[77] Potrivit reclamanților, o formulă pediatrică adecvată de losartan a fost aprobată în 2009, în timp ce o formulă pediatrică de valsartan a fost aprobată în 2010.

[78] Raportul de sinteză privind candesartanul menționează că "(...) studiile Val-HeFT și CHARM au sprijinit utilizarea atât a valsartanului, cât și a candesartanului (...)".

[79] Agenția pare să fie de acord că efectele gustului nu sunt determinante.

[80] Ombudsmanul observă că, în cazul în care nivelul probatoriu aplicat acestei alegeri s-ar baza pe certitudine, ar apărea situații în care nu s-ar putea face nicio alegere între produse alternative, ceea ce implică faptul că nu s-ar putea efectua niciun PIP efectiv. Un astfel de standard de probă ar fi, așadar, contrar scopului Regulamentului pediatric.

[81] Procedând astfel, Ombudsmanul nu va divulga documente pe care agenția le-a identificat ca fiind confidențiale în contextul inspecției dosarului agenției. De asemenea, acesta nu va dezvălui nicio informație conținută în astfel de documente. Cu toate acestea, analiza Ombudsmanului va ține seama în mod clar de informațiile conținute în aceste documente și va trage concluziile corespunzătoare din acestea.

[82] Întrucât această declarație nu este specifică valsartanului, Ombudsmanul consideră că nu este confidențială.

[83] Întrucât această declarație nu este specifică valsartanului, Ombudsmanul consideră că nu este confidențială.

[84] Articolul 3.5 din Statutul Ombudsmanului prevede că, în măsura posibilului, Ombudsmanul caută o soluție împreună cu instituția sau organul în cauză pentru a elimina cazul de administrare defectuoasă și pentru a-l convinge pe reclamant.

[85] Ombudsmanul observă că elementele luate în considerare în procedura privind valsartanul pentru a efectua comparația cu candesartanul nu trebuie să fie strict identice cu elementele luate în considerare în procedura privind candesartanul pentru ca cele două decizii să fie coerente între ele. Într-adevăr, având în vedere faptul că agenția examinează cererile de derogare în momente ușor diferite, este cel puțin posibil ca solicitantul care depune cererea de derogare ulterioară să furnizeze informații suplimentare față de cele pe care agenția le deține deja. Cu toate acestea, în cazul în care acest lucru s-ar întâmpla, ar fi necesar să se explice în mod expres motivul pentru care aceste noi informații nu repun în discuție evaluarea comparativă anterioară. Cu toate acestea, în cazul în care ar apărea informații noi în cadrul unei proceduri ulterioare de derogare care ar pune sub semnul întrebării o evaluare comparativă în cadrul unei proceduri anterioare de derogare, agenția dispune de un mecanism de soluționare a acestei probleme. Recunoscând faptul că cunoștințele științifice și medicale evoluează în timp, regulamentul pediatric prevede că Comitetul pediatric poate, în orice moment, să adopte un aviz care să pledeze pentru revizuirea unei derogări acordate. În plus, în conformitate cu orientările Comisiei privind PIP, întreprinderile sunt încurajate să informeze Comitetul pediatric atunci când devin disponibile noi informații care sugerează că ar trebui revizuită o derogare specifică unei clase sau unui produs. A se vedea considerentul 13 din preambulul regulamentului, precum și articolul 14 alineatul (2) din regulamentul pediatric.

[86] A se vedea nota de subsol anterioară.

[87] Articolul 18 din cod, intitulat "Obligația de motivare a deciziilor", are următorul cuprins:

"1. Orice decizie a instituției care ar putea aduce atingere drepturilor sau intereselor unei persoane private precizează motivele pe care se întemeiază, indicând în mod clar faptele relevante și temeiul juridic al deciziei.

2. Funcționarul evită să ia decizii care se bazează pe motive succinte sau vagi sau care nu conțin o motivare individuală.

(...).”

[88] EMEA/45422/2006, disponibilă la adresa: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004043.pdf

[89] Regulamentul (CE) nr. 1049/2001 al Parlamentului European și al Consiliului din 30 mai 2001 privind accesul public la documentele Parlamentului European, ale Consiliului și ale Comisiei, JO L 145, p. 43, Ediție specială, 01/vol. 3, p. 76.

[90] A se vedea nota de subsol 7 din decizia Ombudsmanului European de închidere a anchetei sale privind plângerea 3072/2009/MHZ împotriva Comisiei Europene.

[91] Articolul 25 alineatul (3) din regulamentul pediatric.

[92] Articolul 25 alineatul (5) din regulamentul pediatric.

[93] A se vedea decizia Ombudsmanului în cazul 2493/2008/(BB)(TS)FOR privind aplicarea de către agenție a Regulamentului 1049/2001 privind accesul public la documente, punctele 39-48.

[94] De asemenea, ar trebui să se țină seama de faptul că articolul 25 alineatul (7) din Regulamentul pediatric, care prevede că deciziile agenției sunt făcute publice după eliminarea oricăror informații cu caracter de confidențialitate comercială, ar trebui înțeles într-un mod care să fie conform cu principiile Regulamentului 1049/2001. Ombudsmanul reamintește că articolul 73 alineatul (1) din Regulamentul privind activitatea agenției (Regulamentul 726/2004) prevede că: „Regulamentul (CE) nr. 1049/2001 al Parlamentului European și al Consiliului din 30 mai 2001 privind accesul public la documentele Parlamentului European, ale Consiliului și ale Comisiei se aplică documentelor deținute de agenție”. Importanța asigurării faptului că agenția își desfășoară activitatea într-un mod cât mai deschis posibil a fost deja subliniată în secțiunea A de mai sus și reiese în mod evident din prezenta cauză. Ombudsmanul a reprodus, la punctele 71 și 72 de mai sus, informațiile foarte limitate care au fost puse la dispoziția reclamanților și, într-adevăr, a publicului larg, în ceea ce privește deciziile agenției referitoare la losartan și la valsartan.

[95] Ombudsmanul consideră util, în acest sens, să facă referire la schimburile sale cu agenția în cadrul cazului 2560/2007/BEH. Agenția, făcând trimitere la jurisprudența recentă a Tribunalului în ceea ce privește aplicabilitatea excepției privind interesele comerciale din Regulamentul 1049/2001, a acordat acces la documentele solicitate. În acest caz, agenția a susținut că, în cazurile viitoare, va aplica aceleași principii în ceea ce privește ștergerea informațiilor comerciale. În plus, a subliniat necesitatea de a lua măsuri relevante de punere în aplicare în cursul revizuirii politicii sale privind accesul public la documentele pe care le deține. Măsurile de punere în aplicare necesare au inclus luarea unei decizii cu privire la amploarea ocultării necesare pentru a asigura, printre altele, protecția informațiilor comerciale confidențiale. Agenția a susținut de asemenea, în acest caz, că o decizie privind aplicabilitatea excepției referitoare la interesele comerciale din Regulamentul nr. 1049/2001 necesită (i) o examinare concretă de la caz la caz a unui anumit document, în urma consultării autorilor terți ai documentului, și (ii) luarea în considerare a eventualei necesități de a oculta documentul respectiv în conformitate cu Regulamentul nr. 1049/2001.

[96] A se vedea articolul 4 alineatul (4) din Regulamentul 1049/2001.

[97] Cititorii trebuie să ia notă de faptul că structura deciziilor Ombudsmanului în urma proiectelor de recomandări este, în mod normal, diferită de structura prezentei decizii. În mod normal, Ombudsmanul va trata separat fiecare afirmație în concluziile sale, în urma unui proiect de recomandare. Cu toate acestea, având în vedere complexitatea cazului de față și faptul că agenția și reclamantul au prezentat observații tratând ambele acuzații împreună, Ombudsmanul consideră că este oportun, din motive de claritate, să se structureze prezenta decizie în mod diferit. Ca atare, acesta va prezenta răspunsurile la proiectul de recomandare și le va trata împreună.

[98] Ca răspuns la o întrebare ulterioară din partea serviciilor Ombudsmanului, agenția a furnizat următoarele clarificări în această privință: politica agenției privind accesul la documente prevede că raportul de sinteză al PDCO poate fi pus la dispoziția solicitanților după acordarea autorizației de introducere pe piață care face obiectul deciziei.

Acest lucru se realizează la cerere – raportul de sinteză nu este pus la dispoziție în mod sistematic pe internet. În ceea ce privește cazul de față, produsele în cauză sunt aprobate la nivel național. În ceea ce privește valsartanul și candesartanul, ambele poartă o indicație privind insuficiența cardiacă la adulți, dar nu și la copii. Prin urmare, rapoartele de sinteză privind aceste produse nu pot fi eliberate deoarece se referă la o indicație că produsele nu poartă încă.

[99] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2009/09/WC500003740.doc

[100] Agenția face trimitere, în acest sens, la cauza T-74/00 Artegodan GmbH și alții/Comisia, în care Tribunalul a afirmat că „în sistemul comunitar de autorizare prealabilă a medicamentelor, autoritatea competentă, atunci când examinează o cerere de autorizare a unui medicament, își exercită, în principiu, puterea discreționară în evaluarea comparativă a beneficiilor și riscurilor medicamentului respectiv – rezervându-și dreptul de a-și revizui ulterior evaluarea raportului beneficiu-risc în lumina noilor date științifice”. (sublinierea noastră), a se vedea punctul 187.

[101] Ombudsmanul consideră util să reamintească faptul că structura analizei sugerate în proiectul său de recomandare include următoarele sub titlul "Etapa 5".:

„Etapa 5: Dacă există două sau mai multe produse din clasa de produse care sunt adecvate pentru un PIP și dacă populația relevantă de pacienți este prea mică pentru a permite efectuarea PIP pentru toate produsele relevante din clasa de produse, solicitantului ar trebui să i se acorde o derogare care să demonstreze că produsul său este sub nivelul optim, în ceea ce privește PIP, în comparație cu produsul (produsele) candidat(e) alternativ(e).”

[102] A se vedea considerentul 13 din preambulul regulamentului, precum și articolul 14 alineatul (2) din regulamentul pediatric.

[103] La punctul 80 de mai sus, Ombudsmanul și-a exprimat dezacordul cu argumentul reclamanților potrivit căruia nevoia terapeutică nu este, în sine, decisivă. Astfel cum a afirmat Ombudsmanul, însuși scopul regulamentului pediatric, în conformitate cu articolul 1 din acesta, este de a stabili norme privind dezvoltarea medicamentelor „(...) pentru a răspunde nevoilor terapeutice specifice ale populației pediatrice (...)”. (sublinierea noastră)