Intitulé de l’affaire: enquête stratégique sur les activités préalables à la soumission organisées par l’Agence européenne des médicaments
Date: mercredi 15 mai 2019, de 10 heures à 15 heures
Lieu: EMA (temporaire «Spark Building»), Orlyplein 24, Amsterdam

Présent

Le Médiateur européen, représenté par:

à M. Fergal Ó Regan, chef de la coordination des enquêtes d'intérêt public;

M. Koen Roovers, chargé de dossier, unité «Enquêtes stratégiques»;

M. Diesmer de Jonge, stagiaire, unité «Enquêtes stratégiques».

L’Agence européenne des médicaments, représentée par:

chef du département juridique;

Responsable du soutien scientifique pour le développement de produits;

Responsable de l'engagement du public;

chef des parties prenantes et de la communication;

Responsable de la stratégie scientifique réglementaire des comités scientifiques.

Liste des acronymes

1. Introduction et aspects procéduraux

L’objectif de la réunion était que la Médiatrice européenne et l’Agence européenne des médicaments (EMA) procèdent à un échange de vues sur l’enquête de la Médiatrice sur les dispositions mises en place par l’EMA en ce qui concerne les activités préalables à la soumission.

L'enquête

L’enquête stratégique sur cette question a été ouverte par la Médiatrice de sa propre initiative le 17 juillet 2017 et porte sur la manière dont l’EMA dialogue avec les différents développeurs de médicaments avant de recevoir leurs demandes d’autorisation de mise sur le marché [1]. L’enquête porte sur les principes qui sous-tendent les travaux de l’EMA au cours des premières phases de dialogue et d’évaluation du développement des médicaments, tels que le besoin d’objectivité et de transparence. Il examine les problèmes systémiques liés aux travaux de l’EMA et n’est lié à aucun dossier ou cas particulier.

La Médiatrice reconnaît le rôle important que jouent les activités de présoumission de l’EMA pour soutenir le développement en temps utile et en bonne et due forme de médicaments de haute qualité, efficaces et sûrs, dans l’intérêt des patients. Toutefois, elle a également relevé certains risques liés à ces activités préalables à la soumission, par exemple le fait que les décisions éventuelles de l’EMA sur l’autorisation des médicaments peuvent être influencées - ou être raisonnablement perçues comme influencées - par des interactions avec les développeurs de médicaments avant de recevoir leur soumission formelle pour évaluation.

En septembre 2017, une première réunion s’est tenue avec l’EMA pour que la Médiatrice en apprenne davantage sur l’approche de l’EMA en matière d’activités préalables à la soumission [2]. En octobre 2018, la Médiatrice a lancé une consultation sur l’engagement de l’EMA avec les développeurs de médicaments dans les activités préalables à la soumission. Les résultats de cette consultation ont été communiqués à l’EMA.

La réunion

Outre les réponses à la consultation, le Médiateur a proposé les trois questions suivantes:

1. La participation d’experts des comités scientifiques de l’EMA à la fourniture de conseils aux demandeurs et leur transparence.
2. La participation du personnel de l’EMA à la fourniture de conseils aux demandeurs et leur transparence.
3. L’EMA peut-elle, une fois qu’un médicament est approuvé, rendre publics tous les documents relatifs aux activités préalables à la soumission concernant ce médicament?

La discussion qui s'est tenue au cours de la réunion s'est appuyée sur ces points.

Les représentants du Médiateur ont décrit le cadre juridique applicable à la réunion, notamment le fait que le Médiateur ne divulguera aucune information jugée confidentielle par l’EMA sans accord préalable [3].

2. Échange de vues et clarifications fournis par l’Agence européenne des médicaments

Opinion de l’EMA sur les contributions à la consultation publique de la Médiatrice

L’EMA a noté que la consultation de la Médiatrice a donné lieu à un nombre important de contributions précieuses de la part de diverses parties prenantes et à un mélange intéressant de points de vue et de points de vue. L'entrée est considérée comme très importante par l'EMA.

Lors de l’analyse des résultats, l’EMA a considéré que les contributions d’organisations et de personnes qui ne sont pas directement impliquées dans les activités préalables à la soumission appelaient souvent des changements importants. Les contributions des organisations concernées - les autorités nationales compétentes et l'industrie pharmaceutique - visaient principalement à trouver un équilibre entre la préservation des avantages du système actuel et l'atténuation de toute préoccupation éventuelle.

L’EMA a estimé que la réponse globale était constructive et qu’il était rassurant de constater que la plupart des contributeurs semblaient apprécier la valeur du travail accompli par l’agence et l’utilité des activités préalables à la soumission. La principale conclusion de l’EMA est que les contributeurs ne remettent pas en cause le fait que l’EMA a d’abord des activités préalables à la soumission. Au contraire, des questions sont soulevées quant à la manière dont l’EMA mène les activités préalables à la soumission. L’EMA estime qu’il est possible d’améliorer la communication sur la manière dont elle mène ses travaux et sur les garanties qu’elle a mises en place.

Garanties en place pour garantir l’objectivité de l’évaluation du médicament

Interrogée sur les garanties mises en place pour garantir l’objectivité d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), l’EMA a expliqué que différentes évaluations indépendantes étaient en place.

Premièrement, les avis scientifiques sont donnés par un groupe de travail «avis scientifiques» (SAWP), qui représente toute une série d’expertises fournies par les autorités nationales compétentes avec lesquelles l’EMA coopère. Deux coordinateurs sont nommés au sein du SAWP qui préparent chacun, éventuellement avec leurs équipes, et présentent un rapport. La répartition des rôles de coordinateur se fait sur la base de la meilleure expertise disponible et des caractéristiques spécifiques du médicament en question. L'avis scientifique n'est pas nécessairement un exercice holistique; il peut ne concerner que des questions cliniques ou non cliniques ou des questions relatives à la sécurité. Les rapports des coordinateurs sont présentés au sein du groupe de travail et toute divergence est débattue au sein de l’ensemble du groupe de travail avant que l’avis ne soit finalisé pour adoption.

Lorsqu’un développeur de médicaments demande une autorisation de mise sur le marché, celle-ci est évaluée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP). Deux rapporteurs sont désignés, le rapporteur et le corapporteur, qui procèdent tous deux à des évaluations primaires indépendantes des données fournies par le développeur de médicaments qui sont examinées au sein du CHMP. La répartition du rôle de rapporteur est fondée sur les meilleures compétences disponibles.

L’EMA a souligné que, lorsqu’un développeur de médicaments qui a obtenu un avis scientifique pour un médicament demande une autorisation de mise sur le marché pour ce même médicament, la sélection des rapporteurs n’est pas nécessairement influencée par la sélection antérieure des coordinateurs des avis scientifiques.

L’EMA a souligné que la force de son approche réside dans le fait que les décisions relatives à l’avis scientifique et à l’autorisation de mise sur le marché sont adoptées par des comités. Cette prise de décision consiste en une discussion scientifique collégiale sans hiérarchie entre les membres. La décision est prise en tant que collectif où tous les membres votent. À cet égard, l’avis scientifique donné par l’EMA ainsi qu’une évaluation des médicaments ne sont pas le produit de deux experts, mais constituent une décision évaluée par des pairs par un groupe de plus de trente experts qui, tous ensemble, adoptent finalement l’avis final.

Séparation des rôles des experts intervenant dans les avis scientifiques et les demandes d’autorisation de mise sur le marché

Il est essentiel que les organismes de réglementation donnent les meilleurs conseils possibles et utilisent les meilleurs experts disponibles pour évaluer les médicaments. La question, cependant, est de savoir si cet objectif peut être atteint tout en veillant à ce que des garanties soient en place pour éliminer dans toute la mesure du possible les perceptions de partialité. Dans ce contexte, l’enquête de la Médiatrice examine si d’autres mesures peuvent être mises en place pour garantir l’indépendance des experts participant aux avis scientifiques et/ou à l’évaluation des médicaments.

L’EMA est convaincue que le système est suffisamment protégé contre tout biais. L’EMA fait valoir que d’autres modifications des méthodes risquent de donner des avis scientifiques sous-optimaux ou une évaluation médicamenteuse sous-optimale.

En raison de la nature collégiale des décisions des comités, l’EMA est d’avis que le rôle des rapporteurs dans l’élaboration des décisions prises au sein du CHMP ne devrait pas être surestimé. De l’avis de l’EMA, le rôle et la valeur du rapporteur et du corapporteur lors du vote final sont les mêmes que ceux de tout autre membre du CHMP.

L’EMA a en outre souligné la nature différente des avis scientifiques et de l’évaluation des AAM. Il s'agit fondamentalement de deux concepts différents:

• les avis scientifiques mettent l’accent sur la méthodologie et la conception de l’étude afin d’obtenir des données rigoureuses susceptibles d’étayer la prise de décision réglementaire (c’est-à-dire la meilleure façon de produire les preuves démontrant si le médicament fonctionne);
• l’objectif de l’évaluation de l’AAM est d’examiner ces résultats, indépendamment des conseils donnés précédemment, et de déterminer si la qualité, l’innocuité et l’efficacité ont été démontrées de manière adéquate ou non.

L’EMA fournit des conseils scientifiques aux développeurs de médicaments, étant entendu que ces conseils ne sont pas contraignants, ni pour le développeur de médicaments, ni pour l’EMA. Au cours d'un AAM, des évaluations primaires des données fournies sont effectuées. Si un AAM est soumis qui est conforme à l’avis scientifique donné par l’EMA à un stade précoce, il sera rejeté par le CHMP si, entre-temps, cet avis est devenu obsolète en raison de développements scientifiques qui modifient la compréhension de la maladie. Il est important de noter que les données soumises dans l’AMM sont examinées dans un contexte plus large lors de l’évaluation du CHMP, où des facteurs autres que ceux couverts par les avis scientifiques pourraient entrer en jeu.

En ce qui concerne la séparation des rôles des experts participant aux avis scientifiques et à l’autorisation de mise sur le marché, l’EMA a fourni quelques chiffres pour étayer la discussion. En 2018, l’EMA a émis 84 avis positifs et cinq avis négatifs sur les AMM. Parmi ceux-ci, les deux tiers ont reçu des avis scientifiques avant la soumission de l'AAM; en moyenne, les produits ont reçu des avis scientifiques (avec des coordonnateurs changeants) 2,5 à 3 fois au cours du développement. Dans environ dix pour cent des cas, l'un des rapporteurs a été impliqué dans la fourniture d'avis scientifiques. L’EMA a déclaré qu’il n’y avait aucun cas dans lequel les deux rapporteurs évaluant l’AMM étaient impliqués en tant que coordinateurs de tous les avis scientifiques donnés sur le même développement de médicaments [4].

Transparence des activités préalables à la soumission

C'est une priorité absolue pour l'EMA de renforcer son rôle de régulateur de confiance. L’EMA vise à être une autorité de référence à l’échelle mondiale en matière de transparence et de sensibilisation du public. L’EMA voit des possibilités d’amélioration dans la manière dont elle explique son processus décisionnel au public et en quoi ses différentes procédures diffèrent par leur nature.

L’EMA a pris diverses mesures pour informer les parties prenantes de son fonctionnement. Un exemple en est la brochure de l’EMA récemment publiée intitulée «Du laboratoire au patient: le parcours d’un médicament autorisé au niveau central»[5], qui informe le public des procédures en place en ce qui concerne l’autorisation des médicaments. D'autres publications audiovisuelles informatives sont en cours de préparation. Une suggestion que l’EMA a l’intention de retirer de la consultation de la Médiatrice consiste non seulement à expliquer les garanties en place, mais aussi à mieux justifier certaines décisions qu’elle prend lors de la sélection d’experts, par exemple pour expliquer la nécessité que des experts jouent un rôle à la fois dans la procédure d’avis scientifique et dans l’évaluation d’un AAM pour le même médicament.

L’EMA a également reconnu la nécessité d’une plus grande transparence en ce qui concerne les activités préalables à la soumission qui ont lieu avant un AAM, et a commencé à inclure une liste de sujets couverts par les avis scientifiques dans le rapport européen public d’évaluation (EPAR). L'équipe d'enquête s'est félicitée de cette étape et a noté que la publication de tous les documents, le cas échéant avec des expurgations, pourrait informer encore plus le public et limiter la nécessité de présenter des demandes d'accès du public. L’EMA a en outre souligné qu’après l’autorisation de mise sur le marché, le régime d’accès régulier aux documents s’applique aux documents détenus par l’EMA.

L’équipe d’enquête a évoqué la possibilité de rendre publics les noms des coordinateurs participant à la procédure d’avis scientifique. L’EMA a noté la difficulté de publier les noms des experts participant aux avis scientifiques, compte tenu du règlement général sur la protection des données, qui a renouvelé l’accent mis sur la protection des noms. En général, l’EMA ne voit aucun problème à publier les noms des coordinateurs impliqués dans les avis scientifiques, bien qu’ils puissent être sensibles lorsque les avis concernent un domaine controversé, tel que les essais non cliniques. L’EMA s’est interrogée sur la question de savoir si la publication des noms de son personnel serait dans l’intérêt public et a souligné que, comme pour toutes ses activités, elle avait le devoir de protéger son personnel. L’EMA a fait observer que la pertinence de la publication des noms pourrait être limitée, étant donné que l’autorisation de mise sur le marché pourrait avoir lieu des années après la fourniture de l’avis scientifique.

Le régime PRIME

L’EMA a expliqué que le régime des médicaments prioritaires (PRIME) est un cadre dans lequel l’EMA identifie les produits dont la société pourrait grandement bénéficier. Le développement menant au MAA s'effectue le plus harmonieusement possible. L'objectif est de donner au médicament la meilleure chance possible de passer à l'étape MAA. Un aspect est, par exemple, qu'un rapporteur est désigné plusieurs années avant ce qui serait le cas dans un AAM normal.

Le système PRIME est utilisé dans des cas exceptionnels [6], pour les médicaments qui ciblent des affections pour lesquelles il n’existe pas de traitements satisfaisants et qui ont donné des résultats initiaux prometteurs. Ce programme est ouvert à tous les développeurs de médicaments. Un médicament sur deux accepté jusqu’à présent dans le cadre du régime est mis au point par des petites et moyennes entreprises ou des universités, qui sont les principaux initiateurs de médicaments innovants mais risquent de ne pas obtenir leur produit au moyen d’une autorisation de mise sur le marché en raison de ressources limitées et d’un manque de connaissance du cadre réglementaire.

L’EMA a fait observer que, bien qu’un rapporteur soit désigné à un stade précoce du processus, cela ne signifie pas que ce rapporteur sera également désigné en tant que coordinateur dans tout avis scientifique donné au développeur. Un élément clé de la participation précoce du rapporteur est de fournir des orientations pour travailler avec les organismes d’évaluation afin d’optimiser et de renforcer les connaissances en amont de l’AMA. Lorsqu’on lui a demandé si la coopération accrue ne créait pas un lien trop étroit, l’EMA a fait observer que toutes les garanties normales restaient en place. La différence est que le processus est orienté vers l'accélération du processus menant à l'évaluation du médicament.

L’EMA a fait observer que les garanties auxquelles elle avait fait référence lors de la réunion s’appliquaient également au système PRIME.

3. Suivi

L’EMA a convenu qu’elle fournirait au Médiateur davantage d’informations par écrit après la réunion [7]. Ces informations comprennent:

• des exemples d'EPAR contenant des informations supplémentaires sur les avis scientifiques,
• une analyse d’éventuels chevauchements dans les rôles des coordinateurs du PTSA et des rapporteurs du CHMP,
• des exemples d’avis divergents entre les rapporteurs du CHMP.

L’équipe d’enquête a remercié l’EMA pour son temps et pour l’avoir reçue dans ses locaux.

Bruxelles, le 26 juin 2019

Fergal Ó REGAN
Chef de la coordination des enquêtes d'intérêt public

Koen ROOVERS Chargé de
dossier, Enquêtes stratégiques

[1] Pour la lettre du Médiateur ouvrant l’enquête, voir: https://www.ombudsman.europa.eu/fr/cases/correspondence.faces/fr/81555/html.bookmark

[2] Pour un compte rendu de cette réunion, voir: https://www.ombudsman.europa.eu/fr/correspondence/en/87563

[3] Article 4, paragraphe 8, des dispositions d'exécution du Médiateur européen.

[4] Ces données ont été corroborées par la même analyse des résultats des AAM en 2017 et fournies après la réunion (voir «Suivi»).

[5] Voir: https://www.ema.europa.eu/fr/documents/other/laboratory-patient-journey-centrally-authorised-medicine_en.pdf.

[6] La désignation dans le système PRIME ne conduit pas automatiquement à une évaluation du médicament. Sur les quatre produits de PRIME depuis sa création, un seul a obtenu une autorisation de mise sur le marché selon un calendrier accéléré. Deux semblaient trop complexes et ont été renvoyés au calendrier normal de l'AAM, et l'un d'eux s'est retiré.

[7] Celle-ci a été communiquée le 11 juin 2019.