1. Achtergrond

1. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) speelt een sleutelrol bij het waarborgen van de veiligheid en doeltreffendheid van geneesmiddelen die in de EU worden gebruikt. “Medicijnontwikkelaars” die een nieuw geneesmiddel in de handel willen brengen (voornamelijk farmaceutische bedrijven), moeten een “gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen” verkrijgen [1]. Om dit aan te vragen, moeten ze eerst een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) indienen bij het EMA, dat vervolgens het geneesmiddel evalueert en een advies opstelt over de vraag of de Europese Commissie de MAA al dan niet moet verlenen.

2. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) [2] van het EMA voert wetenschappelijke beoordelingen van MAA's uit. Zij evalueert met name de testresultaten van de in een MAA beschreven klinische proeven om te bepalen of de veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit van het geneesmiddel afdoende zijn aangetoond. 

3. Ontwikkelaars van geneesmiddelen kunnen advies inwinnen bij het EMA voordat zij MAA’s indienen om ervoor te zorgen dat zij de procedures volledig begrijpen. Zij kunnen met name advies inwinnen over wat het EMA in aanvragen nodig heeft om aan te tonen dat geneesmiddelen veilig en doeltreffend zijn, met inbegrip van wetenschappelijk advies. Bij deze “activiteiten voorafgaand aan de indiening” zijn door het EMA aangewezen deskundigen betrokken die farmaceutische bedrijven adviseren over de beste manier om klinische proeven met geneesmiddelen te ontwerpen en uit te voeren.

4. Hoewel de aanbevelingen van het EMA over de vraag of geneesmiddelen moeten worden toegelaten, kunnen worden beïnvloed - of worden geacht te worden beïnvloed - door de eerdere interactie van de beoordelaars met ontwikkelaars van geneesmiddelen.

5. In dit verband besloot de Ombudsman op eigen initiatief een onderzoek in te stellen om na te gaan welke risico’s activiteiten voorafgaand aan de indiening inhouden en om stappen voor te stellen om die risico’s te beperken en te beheren.

2. Het onderzoek

6. In het kader van dit onderzoek richtte de Ombudsman zich uitsluitend op activiteiten voorafgaand aan de indiening [3], waarbij het EMA ontwikkelaars van geneesmiddelen wetenschappelijk advies verstrekt [4]. In het onderzoek werd ook meer in het algemeen gekeken naar de transparantie van de werkzaamheden van het EMA met betrekking tot de toelating van geneesmiddelen.

7. In de loop van het onderzoek ontving de Ombudsman het antwoord van het EMA [5] op haar inleidende brief [6], en haar onderzoeksteam ontmoette tweemaal vertegenwoordigers van het EMA [7].

8. De Ombudsman heeft ook een raadpleging gehouden en belanghebbenden uitgenodigd opmerkingen te maken over een aantal vragen die relevant zijn voor het onderzoek.[8] De bijdragen aan deze raadpleging werden gedeeld met het EMA en worden met dit besluit openbaar gemaakt [9].

a. Voorafgaand wetenschappelijk advies en de daaropvolgende beoordeling van geneesmiddelen

b. Argumenten van het EMA aan de Ombudsman

9. Het EMA verstrekt individuele ontwikkelaars van geneesmiddelen advies over de methodologie en het ontwerp van studies, met als doel ervoor te zorgen dat de klinische proeven met nieuwe geneesmiddelen geschikt zijn voor het beoogde doel. Met andere woorden, het EMA adviseert ontwikkelaars van geneesmiddelen over de meest geschikte manieren om aan te tonen dat een geneesmiddel werkt en veilig is.

10. Wetenschappelijk advies kan betrekking hebben op klinische of niet-klinische vragen en/of vragen met betrekking tot productveiligheid. Het EMA voerde aan dat zijn wetenschappelijk advies bijvoorbeeld kan helpen bij:

de risico's van blootstelling van patiënten aan nutteloze of minder nuttige klinische proeven tot een minimum te beperken en de waarde van de gegevens die door klinische proeven worden gegenereerd, te maximaliseren door ervoor te zorgen dat deze proeven naar behoren worden opgezet;

· bewustmaking van de gegevensvereisten van het goedkeuringsproces, zodat ontwikkelaars van geneesmiddelen hier vanaf het begin rekening mee kunnen houden en vertragingen in een later stadium worden voorkomen; en

· de administratieve lasten voor zowel ontwikkelaars van geneesmiddelen als het EMA tot een minimum te beperken door misverstanden in het beoordelingsproces te voorkomen.

11. Het EMA verduidelijkte dat het wetenschappelijk advies dat het verstrekt geen voorafgaande evaluatie is van de gegevens die tijdens klinische proeven zijn verzameld. Bovendien is het wetenschappelijk advies dat het verstrekt niet bindend voor de ontwikkelaar van het geneesmiddel; een ontwikkelaar van geneesmiddelen kan besluiten het advies van het EMA niet op te volgen. Het advies is ook nooit bindend voor het EMA.

12. Het EMA heeft echter verklaard dat ontwikkelaars van geneesmiddelen die het wetenschappelijk advies van het EMA volgen, een grotere kans hebben om een vergunning voor het in de handel brengen te krijgen, aangezien de kans groter is dat de proef geschikt is geweest voor het beoogde doel. In dit verband verwees het EMA naar een analyse waaruit bleek dat slechts 15 procent van de ontwikkelaars van geneesmiddelen die aan wetenschappelijk advies voldeden, hun MAA niet had goedgekeurd, vergeleken met 25 procent in het algemeen.

13.  Formeel wordt wetenschappelijk advies aangenomen en aan ontwikkelaars van geneesmiddelen gegeven door het CHMP. Het CHMP delegeert de taak van het opstellen van wetenschappelijk advies echter aan de Werkgroep wetenschappelijk advies (SAWP) [10], waarvan de leden door het CHMP worden benoemd op basis van hun specifieke deskundigheid [11].

Waarborgen om de onafhankelijkheid van wetenschappelijk advies te waarborgen

14. Het EMA verklaarde dat het CHMP, door het opstellen van wetenschappelijk advies aan de SAWP te delegeren, een onderscheid maakt tussen zijn verantwoordelijkheid om advies te verstrekken en zijn verantwoordelijkheid om MAA’s te beoordelen. Er is echter een overlapping in het lidmaatschap tussen het CHMP en de SAWP: ongeveer een vijfde van de SAWP-leden is ook lid van het CHMP [12].

15. Wanneer een ontwikkelaar van geneesmiddelen het EMA om wetenschappelijk advies vraagt, worden twee leden van de SAWP aangewezen als “coördinatoren”, op basis van hun deskundigheid en de specifieke aard van het geneesmiddel.

16. De coördinatoren selecteren elk hun eigen beoordelingsteams uit een pool van deskundigen [13]. De coördinatoren stellen samen met hun respectieve teams een verslag op waarin de wetenschappelijke vragen van de ontwikkelaar van het geneesmiddel aan de orde worden gesteld en mogelijke kwesties worden beschreven die binnen de SAWP kunnen worden besproken [14].

17. De SAWP stelt vervolgens als geheel het wetenschappelijk advies op, op basis van de input van de coördinatoren. Het CHMP beslist vervolgens over het eindverslag met het advies dat aan de ontwikkelaar van het geneesmiddel moet worden gegeven.

18. Het EMA voerde aan dat zijn procedures voor de behandeling van belangenconflicten ^[15] bijdragen tot het waarborgen van de onafhankelijkheid van de deskundigen die betrokken zijn bij het verstrekken van wetenschappelijk advies. SAWP-leden en alle andere betrokken deskundigen dienen een belangenverklaring in voordat zij bij EMA-activiteiten worden betrokken. Het EMA kent aan elk van deze verklaringen een risiconiveau toe op basis van de vraag of de deskundige directe of indirecte (financiële of andere) belangen heeft die van invloed kunnen zijn op zijn onpartijdigheid. Voorafgaand aan de start van een procedure voor wetenschappelijk advies controleert het EMA de belangenverklaringen van de betrokken deskundigen. Als het EMA mogelijke tegenstrijdige belangen vaststelt, beperkt het de rechten van de betrokken deskundigen, bijvoorbeeld door hen uit te sluiten van deelname aan discussies of van stemming over bepaalde onderwerpen.

19. Het EMA heeft uitgelegd dat zijn personeelsleden die deelnemen aan activiteiten voorafgaand aan de indiening verschillen van de personeelsleden die betrokken zijn bij de daaropvolgende evaluatie van een MAA ^[16], aangezien zij deel uitmaken van verschillende werkafdelingen van het EMA.

Risico van overlapping tussen degenen die wetenschappelijk advies geven in de fase voorafgaand aan de indiening en degenen die betrokken zijn bij evaluatieaanvragen

20. Na de fase voorafgaand aan de indiening, wanneer een ontwikkelaar van een geneesmiddel daadwerkelijk een vergunning aanvraagt om een nieuw geneesmiddel in de handel te brengen, benoemt het CHMP twee rapporteurs om de MAA te volgen.[17] Het CHMP benoemt deze rapporteurs op basis van wat het als de “beste beschikbare expertise” beschouwt. De rapporteurs stellen een beoordelingsteam samen uit een pool van deskundigen. Elke rapporteur en zijn team vat de gegevens in de MAA samen, voert een onafhankelijke beoordeling van de gegevens uit en stelt een beoordelingsverslag op voor bespreking in het CHMP. Alle CHMP-leden kunnen bijdragen aan de discussie en stemmen over het ontwerpadvies.

21. Het EMA heeft verklaard dat het feit dat een persoon in de fase voorafgaand aan de indiening kan worden aangewezen als coördinator, niet betekent dat de persoon vervolgens niet kan worden aangewezen als rapporteur voor de beoordeling van de vergunning voor het in de handel brengen voor hetzelfde geneesmiddel. In ongeveer tien procent van de MAA-evaluaties in 2017 en 2018 trad een van de rapporteurs ook op als coördinator. Het EMA identificeerde één geval in 2017 en één geval in 2018, waarbij beide rapporteurs ook coördinatoren voor hetzelfde geneesmiddel waren geweest.

22. De regels van het EMA inzake belangenconflicten zijn ook van toepassing op CHMP-leden, wat betekent dat zij een belangenverklaring moeten indienen voordat zij bij EMA-activiteiten worden betrokken (zie punt 18 hierboven). Het EMA verklaarde dat de vereisten voor rapporteurs strenger zijn dan de vereisten voor andere CHMP-leden [18].

23. Het EMA heeft er alle vertrouwen in dat het huidige systeem onpartijdigheid garandeert. Het feit dat er overlappingen kunnen zijn tussen degenen die betrokken zijn bij het verstrekken van advies aan ontwikkelaars van geneesmiddelen (de coördinatoren) en degenen die betrokken zijn bij de daaropvolgende evaluatie van een vergunning voor het in de handel brengen voor hetzelfde geneesmiddel (de rapporteurs), is gerechtvaardigd omdat op bepaalde gebieden van wetenschap en geneeskunde gekwalificeerde deskundigen schaars kunnen zijn. Daarom zou het volgens het EMA schadelijk kunnen zijn voor de volksgezondheid om te voorkomen dat een van de beperkte beschikbare deskundigen beide rollen vervult.

c. Standpunten naar aanleiding van de raadpleging van de Ombudsman

24. De Ombudsman ontving antwoorden op de raadpleging van: nationale geneesmiddelenbeoordelingsautoriteiten, vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie, niet-gouvernementele organisaties, onderzoekers en academici [19].

25. Bijna alle nationale autoriteiten [20] en vertegenwoordigers van het bedrijfsleven die op de raadpleging hebben gereageerd, zijn van mening dat de huidige door het EMA toegepaste waarborgen toereikend zijn. Zij voerden met name aan dat:

Het feit dat dezelfde deskundigen betrokken zijn bij de activiteiten voorafgaand aan de indiening en de daaropvolgende evaluatie van een vergunning voor het in de handel brengen zorgt voor consistentie bij de beoordeling van een geneesmiddel.

Aangezien gekwalificeerde deskundigen op sommige gebieden schaars kunnen zijn, kan het schadelijk zijn voor de volksgezondheid om een van de beschikbare deskundigen uit te sluiten van, wat kan zijn, een zeer gespecialiseerd gebied van de geneeskunde.

Eventuele risico's om dezelfde personen te betrekken bij de fase voorafgaand aan de indiening en evaluatie van een geneesmiddel worden voldoende beperkt. Over wetenschappelijk advies wordt beslist door de SAWP, die over tal van deskundigen beschikt, terwijl de beoordeling van MAA’s wordt uitgevoerd door het CHMP, waarbij veel deskundigen betrokken zijn die niet rechtstreeks bij het advies van de SAWP betrokken waren. Zowel de SAWP als het CHMP nemen besluiten op collectieve en consensuele wijze.

· De bestaande waarborgen omvatten bijvoorbeeld ook bepalingen ter voorkoming van belangenconflicten bij de selectie van deskundigen voor de fase voorafgaand aan de indiening en de evaluatie.

26. Veel maatschappelijke organisaties en academici voerden daarentegen aan dat de huidige praktijk met betrekking tot activiteiten voorafgaand aan de indiening moet worden verbeterd om de objectiviteit van de beoordeling van geneesmiddelen te vergroten. Zij voerden bijvoorbeeld aan dat:

Er bestaat een risico op vooringenomenheid als dezelfde personen betrokken zijn bij het verstrekken van wetenschappelijk advies aan ontwikkelaars van geneesmiddelen voordat zij MAA’s indienen en bij het vervolgens evalueren van MAA’s voor datzelfde geneesmiddel. Deskundigen die wetenschappelijk advies verstrekken, kunnen zich vervolgens door dat advies gebonden voelen bij de beoordeling van een vergunning voor het in de handel brengen en kunnen, vanwege een waargenomen risico op reputatieschade, terughoudend zijn om van mening te veranderen, zelfs wanneer het beschikbare bewijsmateriaal is veranderd. Bijgevolg moet het EMA ervoor zorgen dat degenen die betrokken zijn bij het geven van wetenschappelijk advies verschillen van degenen die vervolgens betrokken zijn bij de beoordeling van een vergunning voor het in de handel brengen voor hetzelfde geneesmiddel.

Als het EMA de rollen niet kan scheiden, moet het per geval uitleggen waarom er een overlapping is tussen degenen die advies geven voorafgaand aan de indiening en degenen die vervolgens betrokken zijn bij de evaluatie van een geneesmiddel, en deze uitleg openbaar maken.

· Het zou nuttig kunnen zijn om een bredere groep externe deskundigen/belanghebbenden erbij te betrekken.

Het EMA moet ervoor zorgen dat de eindbeoordeling van een geneesmiddel volledig onafhankelijk is en niet wordt beïnvloed door eerdere interacties tussen de ontwikkelaar van het geneesmiddel en de beoordelaars, of eerder advies dat mogelijk is gegeven.

· Het wetenschappelijk advies dat het EMA aan ontwikkelaars van geneesmiddelen verstrekt, moet toegankelijk zijn voor het publiek, bijvoorbeeld door details te publiceren over de onderwerpen die zijn besproken. Dit zou publieke controle mogelijk maken.

d. Beoordeling door de Ombudsman

27. Volgens het EMA waarborgen het collectieve karakter van de beslissingen over wetenschappelijk advies in de SAWP en de adviezen over de evaluatie van MAA’s in het CHMP dat zij onpartijdig zijn.

28. De Ombudsman merkt op dat coördinatoren, die het voortouw nemen bij het verstrekken van wetenschappelijk advies, en rapporteurs, die MAA’s evalueren, worden benoemd omdat hun collega’s in het CHMP en de SAWP van mening zijn dat zij de “beste beschikbare expertise” kunnen leveren. Omdat de coördinatoren en rapporteurs de ontwerpverslagen opstellen die de SAWP en het CHMP bespreken, kunnen de standpunten van deze deskundigen de parameters van het debat sterk beïnvloeden.[21] Dit is op zich niet problematisch. Wanneer er echter sprake is van overlapping tussen de coördinatoren en rapporteurs, kunnen er bepaalde zorgen rijzen.

29. De Ombudsman erkent dat de aard van de adviserende rol van coördinatoren en de aard van de evaluatierol van rapporteurs verschillend zijn. Terwijl coördinatoren ontwikkelaars van geneesmiddelen adviseren over het ontwerpen en uitvoeren van klinische proeven, adviseren rapporteurs het CHMP over de vraag of de resultaten van dergelijke proeven de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel aantonen. Het EMA heeft er ook op gewezen dat overlappingen tussen coördinatoren en rapporteurs niet alledaags zijn (zie paragraaf 21 hierboven). Niettemin kan niet volledig worden uitgesloten dat de evaluatie van de resultaten van proeven kan worden beïnvloed door een eerder ingenomen standpunt over de beste manier om die proeven te ontwerpen en uit te voeren.

30.  De Ombudsman erkent dat het advies van de coördinatoren niet bindend is voor hen, het CHMP of het EMA. Een coördinator die wetenschappelijk advies verstrekt aan een ontwikkelaar van geneesmiddelen over het ontwerpen en uitvoeren van een klinische proef en die later optreedt als rapporteur voor de MAA van hetzelfde geneesmiddel, kan zijn of haar mening veranderen over de vraag of de proef geschikt was voor het beoogde doel. Dit kan gebeuren als kennis van het therapeutische gebied is ontwikkeld, of gewoon wanneer de rapporteur vervolgens van mening is dat het advies dat hij of zij eerder had verstrekt, niet optimaal was. Het is echter natuurlijk dat een persoon die specifiek advies heeft gegeven, terughoudend kan zijn om later een ander standpunt in te nemen. Zeker, er zou een publieke perceptie kunnen zijn dat dit het geval is.

31. Het is van algemeen belang dat het EMA gebruik kan maken van de beste beschikbare expertise. Wanneer degenen die betrokken zijn bij het verstrekken van wetenschappelijk advies aan ontwikkelaars van geneesmiddelen voorafgaand aan een aanvraag vervolgens betrokken zijn bij de evaluatie van hetzelfde geneesmiddel, bestaat echter het risico dat dit hun onpartijdigheid kan beïnvloeden of de perceptie van vooringenomenheid kan creëren.

32. De Ombudsman is derhalve van mening dat het EMA er zoveel mogelijk voor moet zorgen dat er een scheiding is tussen degenen die verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van wetenschappelijk advies aan een ontwikkelaar van geneesmiddelen en degenen die vervolgens betrokken zijn bij de beoordeling van een vergunning voor het in de handel brengen van hetzelfde geneesmiddel. Dit is al het geval voor EMA-personeelsleden, maar moet ook gelden voor deskundigen op het gebied van de SAWP en het CHMP. Door ervoor te zorgen dat dit het geval is, kan het vertrouwen van het publiek in het EMA en de standpunten die het inneemt over de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen alleen maar worden versterkt, waardoor elk risico of perceptie van vooringenomenheid wordt voorkomen.

33. Om een dergelijke perceptie te verzachten, had ten minste een van de twee rapporteurs voor een vergunning voor het in de handel brengen geen voorafgaand contact met de ontwikkelaar van het geneesmiddel over hetzelfde geneesmiddel mogen hebben gehad.

34. Volgens het EMA is het feit of een deskundige al dan niet coördinator is geweest, momenteel “niet noodzakelijkerwijs” een factor bij het al dan niet aanwijzen van deze deskundigen als rapporteurs voor hetzelfde geneesmiddel. De Ombudsman moedigt het EMA aan deze aanpak te wijzigen. Bij de aanwijzing van rapporteurs moet het CHMP expliciet rekening houden met de vraag of personen een prominente rol speelden tijdens de fase voorafgaand aan de indiening voor hetzelfde geneesmiddel, met name of zij coördinatoren waren voor het wetenschappelijk advies. Dit moet gebeuren om overlappingen te voorkomen of, ten minste, om ervoor te zorgen dat een van de twee rapporteurs niet betrokken was bij de fase voorafgaand aan de indiening.

35. Wanneer het EMA vaststelt dat het geen andere keuze heeft dan een rapporteur aan te wijzen die coördinator voor hetzelfde geneesmiddel was, moet het de redenen daarvoor documenteren en deze informatie openbaar maken.

36. De Ombudsman zal hieronder overeenkomstige suggesties voor verbetering doen.

3. Transparantie

a. Argumenten van het EMA

37. Volgens het EMA zijn zijn interne regels inzake transparantie voorbeeldig. EMA publiceert onder andere: klinische gegevens [22]; wetenschappelijke informatie over geneesmiddelen; informatie over het interne besluitvormingsproces; agenda's en notulen van commissievergaderingen, alsmede een lijst van nieuwe geneesmiddelen die momenteel worden geëvalueerd [23]; en de belangenverklaringen van deskundigen met wie het EMA samenwerkt.

38. Sinds de Ombudsman haar onderzoek heeft geopend, heeft het EMA stappen ondernomen om het publiek te informeren over zijn rol in de EU-procedure voor het verlenen van vergunningen voor geneesmiddelen. Een voorbeeld hiervan is de onlangs gepubliceerde EMA-brochure “Van laboratorium naar patiënt: de reis van een centraal toegelaten geneesmiddel”[24], waarin informatie wordt verstrekt over de procedures voor het verlenen van een vergunning voor geneesmiddelen. Het EMA is ook van plan ander audiovisueel materiaal te produceren en licht zijn werk toe.

Transparantie van wetenschappelijk advies

39. Na zijn vergaderingen publiceert het CHMP een overzicht van het wetenschappelijk advies dat aan ontwikkelaars van geneesmiddelen is gegeven.[25] Dit overzicht bevat: uitgebreide details over de betrokken stoffen [26]; informatie over de beoogde indicaties; het soort verzoek; en informatie over de besproken onderwerpen.

40. Het EMA verklaarde dat het van plan is gevolg te geven aan een suggestie naar aanleiding van de raadpleging van de Ombudsman, namelijk om bepaalde besluiten die het neemt bij de selectie van deskundigen beter toe te lichten. Zij is bijvoorbeeld voornemens uit te leggen waarom deskundigen die betrokken zijn bij het geven van wetenschappelijk advies in de fase voorafgaand aan de indiening, vervolgens worden betrokken bij de evaluatie van MAA’s voor hetzelfde geneesmiddel.

41. Het EMA voerde aan dat de inhoud van het wetenschappelijk advies als vertrouwelijk wordt beschouwd en niet openbaar mag worden gemaakt vóór de indiening of tijdens de beoordeling van een vergunning voor het in de handel brengen. Het EMA heeft echter verklaard dat personen verzoeken om toegang tot dergelijk advies indienen [27], overeenkomstig de EU-regels inzake de toegang van het publiek tot documenten [28]. In dergelijke omstandigheden onderzoekt het EMA per geval of al dan niet toegang moet worden verleend.

Transparantie van de manier waarop geneesmiddelen worden geëvalueerd

42. Nadat een geneesmiddel is toegelaten [29] publiceert het EMA een “Europees openbaar beoordelingsrapport” (EPAR), dat informatie bevat over het desbetreffende beoordelingsrapport van het CHMP. Het EPAR beschrijft de beoordeelde gegevens en de redenen om aan te bevelen of het geneesmiddel al dan niet moet worden toegelaten. Het EPAR geeft aan of een ontwikkelaar van een geneesmiddel tijdens de fase voorafgaand aan de indiening om wetenschappelijk advies heeft verzocht.

43. Het EMA verklaarde dat het, sinds de Ombudsman haar onderzoek heeft geopend, de transparantie van zijn activiteiten voorafgaand aan de indiening heeft vergroot. Het CHMP-verslag bevat nu een samenvatting van het soort vragen dat wordt gesteld en de kwesties die worden besproken in het kader van verzoeken om wetenschappelijk advies (die in het EPAR zijn opgenomen).[30]

44. Het EMA zei dat het in principe de namen van de coördinatoren die verantwoordelijk zijn voor wetenschappelijk advies zou kunnen publiceren. Het heeft echter aangegeven dat het nodig kan zijn dergelijke informatie achter te houden, bijvoorbeeld wanneer het advies betrekking heeft op een controversieel klinisch gebied, zoals met betrekking tot het gebruik van dierproeven.

45.  Het EMA verklaarde dat het de namen van EMA-personeelsleden die betrokken zijn bij vergaderingen voorafgaand aan de indiening niet kon bekendmaken, aangezien het zijn personeel moet beschermen tegen mogelijke externe druk.

46. Het EMA beschouwt zijn betrokkenheid bij groepen uit het maatschappelijk middenveld, patiënten en consumentenvertegenwoordigers als een belangrijke maatregel om de potentiële publieke perceptie van vooroordelen aan te pakken. Het heeft sterke banden ontwikkeld met maatschappelijke organisaties en bij zijn werkzaamheden is rekening gehouden met de inbreng van patiënten, consumenten en gezondheidswerkers op verschillende niveaus, onder meer in de raad van bestuur, in wetenschappelijke comités, werkgroepen en wetenschappelijke adviesgroepen [31].

b. Standpunten naar aanleiding van de raadpleging van de Ombudsman

47. Overheidsinstanties en vertegenwoordigers van het bedrijfsleven die op de raadpleging van de Ombudsman hebben gereageerd, waren van mening dat het huidige systeem van het EMA voldoende transparant is. Zij voerden aan dat:

• Alle belangenverklaringen van deskundigen zijn openbaar.

• Er is al een passend evenwicht gevonden tussen transparantie en eerbiediging van de vertrouwelijkheid van gegevens, met inbegrip van commercieel gevoelige informatie.

• Het publiceren van wetenschappelijke adviezen voordat een geneesmiddel wordt toegelaten, kan ertoe leiden dat commercieel vertrouwelijke informatie beschikbaar komt voor concurrenten. Geneeskundeontwikkelaars zouden dus terughoudend worden om dergelijk advies in te winnen.

• Het wetenschappelijk advies is eigendom van de ontwikkelaar van het geneesmiddel en kan daarom niet openbaar worden gemaakt. Openbaarmaking van wetenschappelijk advies kan leiden tot problemen met de bescherming van intellectuele eigendom.

48. Maatschappelijke organisaties en academici die op de raadpleging hebben gereageerd, voerden aan dat er meer transparantie moet zijn met betrekking tot activiteiten voorafgaand aan de indiening. Zij voerden bijvoorbeeld aan dat:

• Meer transparantie zou de verantwoordingsplicht van het EMA ten aanzien van het publiek vergroten en het vertrouwen van het publiek in het werk van het EMA mogelijk vergroten.

• Alleen wetenschappelijk advies over commercieel gevoelige onderwerpen mag vertrouwelijk zijn.

• De inhoud van het wetenschappelijk advies moet als bijlage bij het EPAR worden gepubliceerd.

• Het publiceren van dergelijke informatie zou het mogelijk maken deze te hergebruiken door relevante belanghebbenden en onderzoekers.

• Voor het beheer van belangenconflicten is het belangrijk de betrokken deskundigen te benoemen. Zodra het wetenschappelijk advies bijvoorbeeld is afgerond en naar de ontwikkelaar van het geneesmiddel is gestuurd, kan het publiceren van de namen van degenen die bij het verstrekken van het advies betrokken zijn, openbaar toezicht mogelijk maken op de naleving van de regels inzake belangenconflicten.

• Het verlenen van toegang aan het publiek tot de vragen van ontwikkelaars van geneesmiddelen zou publieke controle mogelijk maken en mogelijk misbruik aan het licht brengen (bijvoorbeeld wanneer er verzoeken zijn om ontheffing van de toepasselijke richtsnoeren). Het zou ook een algemeen wetenschappelijk debat kunnen bevorderen over de beste benaderingen van de ontwikkeling van geneesmiddelen op individuele therapeutische gebieden.

• Het onthullen van wetenschappelijk advies zou de algemene omgeving voor de ontwikkeling van geneesmiddelen ten goede komen, wat de kwaliteit zou kunnen verbeteren.

c. Beoordeling door de Ombudsman

49. De Ombudsman is ingenomen met de stappen die het EMA heeft ondernomen om de transparantie van zijn procedures te vergroten en de informatie die het aan het publiek ter beschikking stelt, te verbeteren. Dit heeft ook de transparantie vergroot van het advies dat aan ontwikkelaars van geneesmiddelen wordt gegeven voordat zij een vergunning voor het in de handel brengen indienen.

50. De Ombudsman is van mening dat het bijhouden van een gedetailleerd logboek van elk van de activiteiten voorafgaand aan de indiening, met inbegrip van de namen van de betrokken deskundigen, het publiek in staat zou kunnen stellen beter inzicht te krijgen in de manier waarop het EMA zijn werkzaamheden verricht. Dit zou de noodzaak voor personen om verzoeken om toegang van het publiek tot documenten in te dienen kunnen verminderen, wat tijdrovend kan zijn, zowel voor aanvragers als voor het EMA. Een dergelijk logboek zou bij het EPAR kunnen worden gevoegd (het EPAR bevat reeds een samenvatting van de vergaderingen).

51. De Ombudsman is ingenomen met het voornemen van het EMA om besluiten met betrekking tot de selectie van deskundigen toe te lichten, met name wanneer een deskundige die betrokken was bij de evaluatie van een vergunning voor het in de handel brengen een prominente rol speelde bij het verstrekken van wetenschappelijk advies over hetzelfde geneesmiddel. De Ombudsman is van mening dat het EMA dergelijke besluiten samen met het EPAR moet publiceren.

52. De Ombudsman zal hiervoor hieronder suggesties doen.

4. Conclusie

Op basis van het onderzoek sluit de Ombudsman deze zaak af met de volgende conclusie:

Verder onderzoek is niet gerechtvaardigd.

Het EMA zal van dit besluit in kennis worden gesteld.

5. Suggesties voor verbetering

Het EMA moet er zoveel mogelijk voor zorgen dat er een scheiding is tussen degenen die verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van wetenschappelijk advies aan een ontwikkelaar van geneesmiddelen en degenen die vervolgens betrokken zijn bij de beoordeling van een vergunning voor het in de handel brengen van hetzelfde geneesmiddel.

Bij de benoeming van rapporteurs voor de beoordeling van MAA’s moet het CHMP van het EMA rekening houden met de vraag of personen al als coördinatoren betrokken waren bij het verstrekken van advies over hetzelfde geneesmiddel in de fase voorafgaand aan de indiening.

Indien het EMA in uitzonderlijke gevallen geen andere optie ziet dan een deskundige aan te wijzen als rapporteur die een prominente rol heeft gespeeld bij het verstrekken van advies voor hetzelfde geneesmiddel tijdens de fase voorafgaand aan de indiening, moet het EMA de redenen voor zijn besluit documenteren. Zij moet deze informatie samen met het EPAR publiceren.

Het EMA moet ervoor zorgen dat ten minste één van de twee rapporteurs geen prominente rol heeft gespeeld bij de activiteiten voorafgaand aan de indiening met betrekking tot dat geneesmiddel.

Het EMA moet bij het EPAR een gedetailleerd logboek voegen van alle relevante activiteiten voorafgaand aan de indiening, met inbegrip van de namen van de betrokken deskundigen.

 

Emily O'Reilly

Europese Ombudsman

Straatsburg, 17/07/2019

 

 

[1] De Europese Commissie verleent een gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen op basis van de evaluatie en aanbeveling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het EMA. Een vergunning is geldig in alle EU-lidstaten en in de Europese Economische Ruimte. De regels zijn vastgelegd in Verordening (EG) nr. 726/2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A32004R0726. Zie voor meer informatie over de rol van het EMA: https://www.ema.europa.eu/nl/human-regulatory/marketing-authorisation.

[2] Het CHMP bestaat uit één lid en een plaatsvervangend lid, voorgedragen door de regeringen van elk van de 28 EU-lidstaten, en uit IJsland en Noorwegen. Het CHMP omvat ook maximaal vijf “gecoöpteerde leden”, die zijn gekozen om aanvullende expertise op een bepaald wetenschappelijk gebied te bieden. Het CHMP kiest uit zijn midden een voorzitter. Meer informatie: https://www.ema.europa.eu/nl/committees/committee-medicinal-products-human-use-chmp.

[3] De activiteiten voorafgaand aan de indiening die het EMA organiseert om ontwikkelaars van geneesmiddelen bij te staan, lopen uiteen. Zij omvatten onder meer het verstrekken van advies en het bieden van regelgevende en wetenschappelijke ondersteuning met betrekking tot verschillende aspecten van het vergunningsproces. Zie voor een meer gedetailleerd overzicht van deze activiteiten de website van het EMA http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001768.jsp&mid=WC0b01ac0580b18a3a.

[4] Dit werd in de antwoorden op de raadpleging van de Ombudsman aangemerkt als de belangrijkste activiteit voorafgaand aan de indiening. Door dit advies kan het EMA invloed uitoefenen op de informatie die ontwikkelaars van geneesmiddelen vervolgens opnemen in hun MAA’s. Gemiddeld ontving ongeveer twee derde van alle geneesmiddelen waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen werd ingediend, wetenschappelijk advies in de fase voorafgaand aan de indiening.

[5] Zie: https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/83875.

[6] Zie: https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/81555.

[7] Zie de verslagen van de vergadering van 28 september 2017 (https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/87563) en de vergadering van 15 mei 2019 (https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/116511).

[8] Zie: https://www.ombudsman.europa.eu/en/public-consultation/en/104905.

[9] De Ombudsman heeft een raadplegingsverslag gepubliceerd: https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/116512, en alle individuele bijdragen: https://www.ombudsman.europa.eu/en/case/en/49999.

[10] De SAWP bestaat uit 24 leden. Dit kunnen CHMP-leden zijn of Europese deskundigen van regelgevende instanties of de academische wereld. Andere EMA-comités kunnen leden van de SAWP voorstellen. Meer informatie: https://www.ema.europa.eu/nl/committes/working-parties-other-groups/chmp/scientific-advice-working-party.

[11] Hoewel het belangrijkste mechanisme voor het geven van wetenschappelijk advies via de SAWP verloopt, heeft het EMA andere specifieke middelen geïdentificeerd waarmee het wetenschappelijk advies aan ontwikkelaars van geneesmiddelen heeft verstrekt. Deze omvatten “protocolbijstand” voor weesgeneesmiddelen en wetenschappelijk advies voor de ontwikkeling van pediatrische geneesmiddelen.

[12] Zie: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/laboratory-patient-journey-centrally-authorised-medicine_en.pdf, blz. 5 (“Wie is betrokken bij wetenschappelijk advies”).

[13] Deze pool bestaat uit externe deskundigen en/of interne beoordelaars van de nationale autoriteit of andere EU-agentschappen.

[14] De SAWP kan de ontwikkelaar van het geneesmiddel om aanvullende informatie vragen. De SAWP kan ook relevante EMA-comités raadplegen, bijvoorbeeld het Comité voor weesgeneesmiddelen (COMP) of het Comité voor geavanceerde therapieën (CAT), alsook externe deskundigen, waardoor de pool van deskundigen waarop de SAWP een beroep kan doen, wordt uitgebreid.

[15] Zie: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/handling-competiting-interests.

[16] Bijvoorbeeld in termen van de baten-risicobeoordeling en de „etikettering en normen”.

[17] Hoewel zij in de toepasselijke wetgeving “rapporteur” en “corapporteur” worden genoemd, is er geen hiërarchisch onderscheid tussen hen bij de beoordeling van een MAA.

[18] Het EMA heeft niet uitgelegd hoe deze vereisten precies strenger waren.

[19] Zie voor een overzicht van de bijdragen aan de raadpleging: https://www.ombudsman.europa.eu/en/correspondence/en/116512.

[20] Deze bijdragende autoriteiten bestonden uit nationale geneesmiddelenagentschappen die betrokken waren bij het verstrekken van wetenschappelijk advies en de evaluatie van geneesmiddelen door het EMA via de benoeming van deskundigen in de wetenschappelijke comités van het EMA.

[21] Niettemin heeft het EMA aangetoond dat het CHMP andere meningen kan en doet gelden dan rapporteurs.

[22] Voor aanvragen die het EMA na 1 januari 2015 heeft ontvangen, worden de resultaten van klinische proeven gepubliceerd die door de ontwikkelaars van geneesmiddelen ter ondersteuning van hun MAA's zijn ingediend. Degenen die toegang willen krijgen tot de gegevens van klinische proeven met betrekking tot MAA’s die vóór 2015 zijn gedaan, moeten een verzoek indienen in overeenstemming met de EU-regels inzake de toegang van het publiek tot documenten.

[23] Deze lijst wordt maandelijks bijgewerkt.

[24] Zie: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/laboratory-patient-journey-centrally-authorised-medicine_en.pdf.

[25] Zie bijvoorbeeld dit overzicht met betrekking tot de CHMP-vergadering van 27 - 29 mei 2019: https://www.ema.europa.eu/en/documents/chmp-annex/scientific-advice-protocol-assistance-adopted-during-chmp-meeting-27-29-may-2019_en.pdf.

[26] Bijvoorbeeld biologisch, chemisch of ander.

[27] Zie: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=celex%3A32001R1049.

[28] Verordening (EG) nr. 1049/2001 van het Europees Parlement en de Raad van 30 mei 2001 inzake de toegang van het publiek tot documenten van het Europees Parlement, de Raad en de Commissie: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=CELEX%3A32001R1049.

[29] De Commissie verleent een centrale vergunning voor het in de handel brengen na een beoordelingsrapport van het CHMP waarin een vergunning wordt aanbevolen, zie ook punt 1 hierboven.

[30] In juni 2018 heeft het EMA het initiatief genomen om in het beoordelingsverslag van het CHMP voor initiële aanvragen van vergunningen voor het in de handel brengen van “PRIME-producten” gedetailleerde informatie te verstrekken over de steun die tijdens de ontwikkeling is verleend, met inbegrip van informatie over de onderwerpen waarover ontwikkelaars van geneesmiddelen wetenschappelijk advies hebben gekregen. Sinds januari 2019 is deze informatie opgenomen in de beoordelingsrapporten voor alle geneesmiddelen. De respectieve EPAR’s worden nu openbaar gemaakt.

Het EMA heeft ook een speciale Groep patiënten en consumenten die vier keer per jaar bijeenkomt, en wordt gezamenlijk voorgezeten door een EMA-functionaris en een gekozen vertegenwoordiger van het maatschappelijk middenveld. De leden van de werkgroep beoordelen schriftelijke informatie over geneesmiddelen die door het EMA is opgesteld, met inbegrip van voorzorgsmaatregelen en verpakking van geneesmiddelen, EPAR-samenvattingen en de mededelingen van het EMA over de openbare veiligheid.