Ιστορικό της καταγγελίας

1. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) αναγνωρίζει ότι η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)[1], μια ιογενής νόσος που είναι συνήθως θανατηφόρα σε ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια, αποτελεί πολύ σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια [2] της λήψης ριτουξιμάμπης, ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρκίνων του αίματος και φλεγμονωδών παθήσεων όπως η σοβαρή ρευματοειδής αρθρίτιδα [3].

2. Ο καταγγέλλων, βιολόγος και ο ίδιος καρκινοπαθής, υποστηρίζει ότι η συχνότητα εμφάνισης PML σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ριτουξιμάμπη είναι υψηλότερη από τις επίσημες εκτιμήσεις. Υποστηρίζει επίσης ότι υπάρχει σχέση μεταξύ PML και χαμηλών επιπέδων CD4 (τύπος λευκών αιμοσφαιρίων) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Θεωρεί ότι η λεγόμενη δοκιμασία «Stratify JCV» θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται για ασθενείς που λαμβάνουν ριτουξιμάμπη. Ο καταγγέλλων βρίσκεται σε επαφή με τον EMA για το θέμα αυτό από τις αρχές του 2017. Προς στήριξη των επιχειρημάτων του, ο καταγγέλλων υπέβαλε στον EMA τα αποτελέσματα διαφόρων επιστημονικών μελετών.

3. Τον Μάρτιο του 2017 ο EMA ενημέρωσε τον καταγγέλλοντα ότι η Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης-Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC)[4], η επιτροπή του EMA που είναι αρμόδια για την παρακολούθηση της ασφάλειας των φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση που κυκλοφορούν ήδη στην αγορά, αξιολογούσε την τελευταία «περιοδική επικαιροποιημένη έκθεση για την ασφάλεια» για την ουσία rituximab. Η «περιοδική επικαιροποιημένη έκθεση για την ασφάλεια» είναι μια έκθεση που υποβάλλεται στον EMA, σε τακτά χρονικά διαστήματα, από την εταιρεία που διαθέτει ένα φάρμακο στην αγορά. Περιέχει αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου ενός φαρμάκου και περιλαμβάνει τα αποτελέσματα όλων των μελετών που διενεργήθηκαν με το φάρμακο, τόσο για τις εγκεκριμένες όσο και για τις μη εγκεκριμένες χρήσεις του. Ο EMA χρησιμοποιεί τις πληροφορίες σε περιοδική επικαιροποιημένη έκθεση για την ασφάλεια προκειμένου να διαπιστώσει αν εντοπίζονται νέοι κίνδυνοι για ένα φάρμακο ή αν έχει μεταβληθεί η σχέση οφέλους-κινδύνου ενός φαρμάκου. Στη συνέχεια, μπορεί να αποφασίσει εάν πρέπει να διενεργηθούν περαιτέρω έρευνες ή να αναλάβει δράση για την προστασία του κοινού από τους εντοπισθέντες κινδύνους, όπως η επικαιροποίηση των πληροφοριών που παρέχονται στους επαγγελματίες του τομέα της υγείας και στους ασθενείς [5].

4. Ο EMA δήλωσε ότι η PRAC θα εξετάσει τα ζητήματα που έθεσε ο καταγγέλλων και τα έγγραφα που υπέβαλε ο καταγγέλλων.

5. Τον Απρίλιο του 2017, ανώτεροι υπάλληλοι του EMA συναντήθηκαν με τον καταγγέλλοντα για να διευκρινίσουν τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίστηκαν οι ανησυχίες του.

6. Τον Ιούνιο του 2017 η PRAC εξέδωσε την αξιολόγηση της περιοδικής επικαιροποιημένης έκθεσης για την ασφάλεια σχετικά με τη ριτουξιμάμπη ^[6]. Η PRAC έκρινε ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου της ριτουξιμάμπης παρέμεινε αμετάβλητη [7]. Ωστόσο, η PRAC ζήτησε από την εταιρεία που διαθέτει το φάρμακο στην αγορά (ο αποκαλούμενος κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας) να παράσχει περαιτέρω πληροφορίες εντός τριών μηνών. Ζήτησε επίσης από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας να προβεί σε εμπεριστατωμένη επανεξέταση όλων των παραγόντων κινδύνου για PML σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

7. Ο καταγγέλλων δεν ήταν ικανοποιημένος με τα αποτελέσματα της αξιολόγησης και απευθύνθηκε στον Διαμεσολαβητή τον Αύγουστο του 2017.

Η έρευνα

8. Ο Διαμεσολαβητής κίνησε έρευνα σχετικά με την καταγγελία. Η θέση του καταγγέλλοντος είναι ότι ο EMA δεν κατόρθωσε να αντιμετωπίσει δεόντως τις ανησυχίες του σχετικά με τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου rituximab.

9. Κατά τη διάρκεια της έρευνας, ο Διαμεσολαβητής έλαβε δεόντως υπόψη τις πληροφορίες που παρασχέθηκαν από τον καταγγέλλοντα, καθώς και άλλες δημόσια διαθέσιμες πληροφορίες.

Χειρισμός των ανησυχιών του καταγγέλλοντος από τον EMA

Επιχειρήματα που υποβλήθηκαν στον Διαμεσολαβητή

10. Ο καταγγέλλων ισχυρίστηκε ότι η PRAC δεν είχε αντιμετωπίσει δεόντως τα ζητήματα που είχε θέσει. Ισχυρίστηκε ότι ο EMA δεν αντιμετώπισε τις πληροφορίες που είχε παράσχει ως το λεγόμενο «σήμα». Ένα «σήμα» είναι πληροφορίες που έχουν επαρκή σημασία για να υποδηλώνουν μια νέα αιτιώδη συνάφεια μεταξύ μιας ιατρικής παρέμβασης και ενός συμβάντος. Το «γεγονός» μπορεί να είναι είτε δυσμενές είτε ωφέλιμο [8].

11. Ο καταγγέλλων, προς υποστήριξη της καταγγελίας του, δήλωσε ότι ορισμένες από τις πληροφορίες που είχε παράσχει στον EMA αγνοήθηκαν από την PRAC. Σημείωσε ότι μία από τις μελέτες στις οποίες είχε αναφερθεί δεν είχε αναφερθεί στην αξιολόγηση της περιοδικής επικαιροποιημένης έκθεσης για την ασφάλεια από την PRAC. Ισχυρίστηκε επίσης ότι η PRAC είχε απορρίψει τα αποτελέσματα μίας μελέτης χωρίς να αιτιολογήσει την απόφασή της.

Η αξιολόγηση του Διαμεσολαβητή

12. Ο Διαμεσολαβητής δεν θεωρεί ότι η PRAC δεν έλαβε δεόντως υπόψη τις πληροφορίες που παρασχέθηκαν από τον καταγγέλλοντα. Βασίζει τη διαπίστωση αυτή στο γεγονός ότι η PRAC, στην αξιολόγηση της περιοδικής επικαιροποιημένης έκθεσης για την ασφάλεια, αναφέρει ρητά και αξιολογεί τα επιχειρήματα και τις ανησυχίες του καταγγέλλοντος.

13. Όσον αφορά την πρώτη ανησυχία του, τη συχνότητα εμφάνισης PML, η PRAC δήλωσε: «Από την παρέμβαση τρίτων [[9]] προέκυψε ότι η συχνότητα εμφάνισης/συχνότητας PML [...] δεν παρέχει αληθή και ακριβή παρουσίαση των δεδομένων. Ο τρίτος παρέσχε τις ακόλουθες συστάσεις: [...]» (η υπογράμμιση δική μου). Μία από τις αναφορές που ανέφερε η PRAC είναι η μελέτη που, σύμφωνα με τον καταγγέλλοντα, είχε αγνοηθεί.

14. Η PRAC δήλωσε περαιτέρω: «Οι αναφορές που παρασχέθηκαν από το τρίτο μέρος εξετάστηκαν από την PRAC και δεν επιτρέπουν από μόνες τους τον υπολογισμό της πραγματικής επίπτωσης της PML [...]· ούτε τα δεδομένα που παρέχονται στη μεμονωμένη [περιοδική επικαιροποιημένη έκθεση για την ασφάλεια] και στη σωρευτική επανεξέταση επιτρέπουν τον υπολογισμό αυτό.

15. Ως εκ τούτου, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «[ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας] θα πρέπει να επανεξετάσει τη συχνότητα εμφάνισης PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριτουξιμάμπη και να την στρωματοποιήσει με βάση την ένδειξη και το κλινικό περιβάλλον [...] χρησιμοποιώντας όλες τις διαθέσιμες πληροφορίες. Η επανεξέταση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει όλα τα διαθέσιμα βιβλιογραφικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των ανωτέρω αναφορών [δηλαδή την τεκμηρίωση που παρέχεται από τον καταγγέλλοντα, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης που θεωρεί απαραίτητη]» (η υπογράμμιση δική μου).

16. Όσον αφορά τη δεύτερη ανησυχία του καταγγέλλοντος, τα χαμηλά επίπεδα CD4 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη, η PRAC δήλωσε: «Κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας [της περιοδικής επικαιροποιημένης έκθεσης για την ασφάλεια], ζητήθηκε από τον [κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας] να αναλύσει περαιτέρω και να σχολιάσει προηγούμενο σήμα “μείωση του ποσοστού λεμφοκυττάρων CD4” που είχε κλείσει στην τελευταία [περιοδική επικαιροποιημένη έκθεση για την ασφάλεια]. [...] Συνολικά, με βάση την αξιολόγηση όλων των δεδομένων που παρασχέθηκαν, η PRAC θεωρεί ότι το σήμα «CD4 λεμφοκύτταρα μειωμένα» θα πρέπει να ανοίξει εκ νέου και να συζητηθεί περαιτέρω από τον [κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας]. Ως εκ τούτου, ζητείται από τον [κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας] να υποβάλει σωρευτική επανεξέταση της συνολικής [...] μείωσης του [CD4] λαμβάνοντας υπόψη όλα τα σχετικά δεδομένα (αυθόρμητες, κλινικές δοκιμές, βιβλιογραφία) κατανεμημένα ανά ένδειξη. [...] Θα πρέπει επίσης να συζητηθεί ο αντίκτυπος της εν λόγω επανεξέτασης στη σχέση οφέλους-κινδύνου των προϊόντων και να υποβληθούν τυχόν σχετικές προτάσεις για την επικαιροποίηση της [περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος]» (η υπογράμμιση δική μου).

17. Όσον αφορά την τρίτη ανησυχία του καταγγέλλοντος, την πιθανή χρήση της δοκιμασίας «Stratify JCV», η οποία χρησιμοποιείται επί του παρόντος για άλλο φάρμακο (natalizumab), η PRAC δήλωσε: «Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας [περιοδικής επικαιροποιημένης έκθεσης για την ασφάλεια, ενιαία αξιολόγηση], το τρίτο μέρος ανέφερε επίσης ότι ο έλεγχος αντισωμάτων κατά του ιού JCV (STRATIFY JCV) θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως μέτρο ελαχιστοποίησης του κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με [ριτουξιμάμπη]. [...] Το StratifyJCV δεν έχει επικυρωθεί για τους πληθυσμούς ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη [...] οι οποίοι παρουσιάζουν διαφορετικές προκλήσεις ανοσοανεπάρκειας από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ναταλιζουμάμπη και είναι άγνωστο αν τα συμπεράσματα αυτά μπορούν να παρεκταθούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη. [...] Απαιτούνται περαιτέρω δεδομένα για να αξιολογηθεί κατά πόσον οι ασθενείς με ριτουξιμάμπη μπορούν να στρωματοποιηθούν για τον κίνδυνο ανάπτυξης PML με τη χρήση διαγνωστικών εξετάσεων JCV [...]. Ως εκ τούτου, ο [κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας] καλείται να επανεξετάσει όλους τους παράγοντες κινδύνου για την PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριτουξιμάμπη, να συζητήσει την ανάγκη στρατηγικών διαστρωμάτωσης του κινδύνου PML και να υποβάλει πρόταση για έναν αλγόριθμο διαστρωμάτωσης του κινδύνου. Ειδικότερα, ο [κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας] θα πρέπει να συζητήσει τη χρησιμότητα των διαγνωστικών δοκιμασιών JCV [...]» (η υπογράμμιση δική μου).

18. Τον Ιούνιο του 2017 η PRAC ζήτησε από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας να υποβάλει την απάντησή του εντός τριών μηνών [10]. Κατά τη συνεδρίασή της τον Ιούλιο του 2017, η PRAC αποφάσισε να ζητήσει συμβουλές από ad hoc ομάδα εμπειρογνωμόνων στο πλαίσιο της διαδικασίας [11].

19. Ο καταγγέλλων ισχυρίστηκε επίσης ότι ο EMA θα έπρεπε να είχε αντιμετωπίσει τις ανησυχίες του σύμφωνα με τον εκτελεστικό κανονισμό 520/2012 της Επιτροπής [12] και τους εσωτερικούς κανόνες του EMA σχετικά με τη διαχείριση σημάτων για προϊόντα που έχουν λάβει κεντρική έγκριση βάσει του εν λόγω κανονισμού [13].

20. Ο Διαμεσολαβητής επισημαίνει ότι η PRAC είναι υπεύθυνη για την ανάλυση και την ιεράρχηση των σημάτων [14]. Κάθε εργασία του προσωπικού του EMA σχετικά με τη διαχείριση σημάτων αφορά τον εντοπισμό πιθανών σημάτων που απαιτούν ανάλυση από την PRAC [15]. Δεδομένου ότι οι ανησυχίες που εξέφρασε ο καταγγέλλων ήταν ήδη υπό αξιολόγηση από την PRAC, δεν ήταν αναγκαίο το προσωπικό του EMA να προβεί σε τέτοιες προπαρασκευαστικές ενέργειες. Η Διαμεσολαβήτρια επισημαίνει επίσης ότι η PRAC δήλωσε ρητά ότι «το σήμα «μειώθηκαν τα λεμφοκύτταρα CD4» θα πρέπει να ανοιχθεί εκ νέου»(η υπογράμμιση δική μου).

21. Ως εκ τούτου, ο Διαμεσολαβητής καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η PRAC έλαβε πράγματι πολύ σοβαρά υπόψη τις πληροφορίες που παρασχέθηκαν από τον καταγγέλλοντα και ενήργησε βάσει αυτών. Επιπλέον, είναι σαφές ότι η PRAC θα επανεξετάσει τις ανησυχίες του καταγγέλλοντος με βάση τα πρόσθετα δεδομένα που θα παράσχει ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας.

22. Ο καταγγέλλων δεν συμφωνεί με όλα τα επιστημονικά πορίσματα της PRAC. Ωστόσο, ο Διαμεσολαβητής δεν αμφισβητεί τα πλεονεκτήματα των επιστημονικών αξιολογήσεων που διενεργούνται από εξειδικευμένες επιστημονικές επιτροπές όπως η PRAC [16].

Συμπέρασμα

Βάσει της έρευνας, η Διαμεσολαβήτρια περατώνει την υπόθεση με το ακόλουθο συμπέρασμα [17]:

Δεν υπήρξε κακοδιοίκηση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων κατά τον χειρισμό των ανησυχιών του καταγγέλλοντος σχετικά με πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ριτουξιμάμπη.

Ο καταγγέλλων και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα ενημερωθούν για την απόφαση αυτή.

η Έμιλι Ο' Ράιλι

Ευρωπαίος Διαμεσολαβητής

Στρασβούργο, 14/12/2017

[1] Περισσότερες πληροφορίες διατίθενται στη διεύθυνση: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Progressive-Multifocal-Leukoencephalopathy-Information-Page

[2] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf

[3] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=σελίδες/φάρμακα/άνθρωπος/φάρμακα/000165/άνθρωπος_med_000897.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

[4] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

[5] Περισσότερες πληροφορίες διατίθενται στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp

[6] Έκθεση περιοδικής επικαιροποίησης της PRAC για την ασφάλεια EMA/PRAC/345796/2017.

[7] Πρακτικά της συνεδρίασης της PRAC στις 6-9 Ιουνίου 2017, EMA/PRAC/478147/2017, σελίδες 37-39, διαθέσιμα στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[8] Βλ. άρθρο 19 του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 520/2012 της Επιτροπής [εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 520/2012 της Επιτροπής, της 19ης Ιουνίου 2012, σχετικά με τη διενέργεια των δραστηριοτήτων φαρμακοεπαγρύπνησης που προβλέπονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου και στην οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, ΕΕ 2012, L 159, σ. 5, διατίθεται στη διεύθυνση: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=ΕΕ:L:2012:159:0005:0025:EN:PDF).

[9] Ο Διαμεσολαβητής υποθέτει ότι αυτό αφορά τον καταγγέλλοντα.

[10] Στο πλαίσιο ειδικής διαδικασίας, το λεγόμενο νομικά δεσμευτικό μέτρο. Περισσότερες πληροφορίες διατίθενται στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000037.jsp&mid=WC0b01ac0580023e7a

[11] Πρακτικά της συνεδρίασης της PRAC στις 6-9 Ιουνίου 2017, EMA/PRAC/478147/2017, σελίδα 39, διαθέσιμα στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[12] Ειδικότερα, άρθρο 21 του εκτελεστικού κανονισμού 520/2012 της Επιτροπής. Βλ. υποσημείωση 8.

[13] Τυποποιημένη διαδικασία λειτουργίας του EMA σχετικά με τη διαχείριση σημάτων για προϊόντα που έχουν λάβει κεντρική έγκριση, SOP/H/3065, διαθέσιμη στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_SOP/2009/09/WC500002962.pdf

[14] Άρθρο 21, παράγραφος 5, σε συνδυασμό με το άρθρο 28α, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004 [κανονισμός (ΕΚ) 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 2004, για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών χορήγησης άδειας και εποπτείας όσον αφορά τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη και για κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΕ 2004, L 136, σ. 1), ενοποιημένη έκδοση διαθέσιμη στη διεύθυνση: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:EN:PDF): «Η Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης – Αξιολόγησης Κινδύνου διενεργεί την αρχική ανάλυση και ιεράρχηση των ενδείξεων νέων κινδύνων ή κινδύνων που έχουν μεταβληθεί ή αλλαγών στη σχέση κινδύνου-οφέλους. Όταν κρίνει ότι μπορεί να είναι αναγκαία η λήψη επακόλουθων μέτρων, η αξιολόγηση των εν λόγω σημάτων και η συμφωνία για οποιαδήποτε μεταγενέστερη δράση σχετικά με την άδεια κυκλοφορίας διενεργείται σε χρονοδιάγραμμα ανάλογο προς την έκταση και τη σοβαρότητα του ζητήματος»(η υπογράμμιση δική μου).

[15] Βλ., για παράδειγμα, σελίδα 9 της τυποποιημένης διαδικασίας λειτουργίας του EMA σχετικά με τη διαχείριση σημάτων για προϊόντα που εγκρίνονται με κεντρική διαδικασία, σύνδεσμος που διατίθεται στην υποσημείωση 13.

[16] Απόφαση στην υπόθεση 1475/2016/JAS σχετικά με τον χειρισμό από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων της διαδικασίας παραπομπής που αφορά τα εμβόλια κατά του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), παράγραφος 21, διαθέσιμη στη διεύθυνση: https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/84736/html.bookmark

[17] Πληροφορίες σχετικά με τη διαδικασία επανεξέτασης διατίθενται στον δικτυακό τόπο του Διαμεσολαβητή: http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark