Tilfældets titel: Sådan tilrettelagde Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) en fornyet behandling af en ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel til behandling af aldersrelateret makuladegeneration

Dato: Mandag den 10. juli 2023

Ordninger for fjerninspektion

Konferenceindkaldelse, hvor EMA's repræsentanter fremlagde de dokumenter, der var blevet identificeret som en del af agenturets svar på en varsling fra klageren. Der blev ikke delt kopier af disse dokumenter med Ombudsmanden.

Nuværende

Det Europæiske Lægemiddelagentur:

Leder af Retssagskontoret

Juridisk administrator, Ankestyrelsen

Videnskabelig administrator, Mødesekretariatets kontor

Den Europæiske Ombudsmand

Jennifer King, juridisk ekspert

Koen Roovers, undersøgelsesmedarbejder

Formålet med inspektionsmødet

Formålet med mødet var, at Ombudsmandens undersøgelseshold skulle inspicere alle dokumenter, som EMA ligger inde med om:

I. Hvordan den fulgte op på den advarsel, den modtog fra klageren vedrørende en påstået uanmeldt interesse fra et af medlemmerne af den rådgivende ad hoc-gruppe, herunder EMA's vurdering af den pågældende interesse

II. Kommissionens vurdering med hensyn til proceduren om tillidsbrud i forbindelse med den pågældende interesse

III. Ekspertgruppens svar på underspørgsmål 3 på listen over spørgsmål til Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) ud over eventuelle afstemningsprotokoller.

Indledning og proceduremæssige oplysninger

Ombudsmandens undersøgelseshold præsenterede sig, takkede EMA's repræsentanter for at mødes med dem og redegjorde for formålet med mødet. De skitserede den retlige ramme, der gælder for møder afholdt af Ombudsmanden, navnlig at Ombudsmanden ikke ville videregive oplysninger, som EMA havde identificeret som fortrolige, hverken til klageren eller til nogen anden person uden for Ombudsmandens kontor, uden EMA's forudgående samtykke ^[1].

Undersøgelsesholdet forklarede, at de ville udarbejde et udkast til rapport om mødet, der skulle sendes til EMA for at sikre, at indholdet var faktuelt nøjagtigt og fuldstændigt. Møderapporten ville derefter blive færdiggjort, medtaget i sagsakterne og fremsendt til klageren. Ingen fortrolige oplysninger ville blive medtaget i rapporten eller på anden måde videregivet til klageren eller nogen tredjepart.

Kontrollerede dokumenter 

EMA’s repræsentanter anførte indledningsvis, at de anså personoplysningerne i de dokumenter, der skulle inspiceres, for at være følsomme og dermed fortrolige, men ikke klassificerede informationer i henhold til EUCI-reglerne. EMA mener derfor ikke, at det er hensigtsmæssigt at videregive personoplysningerne i de inspicerede dokumenter.

Dokumenterne blev delt og set på afstand i den rækkefølge, der var angivet i Den Europæiske Ombudsmands inspektionsskrivelse af 23. juni 2023 til EMA [2].

• Dokumenter, som EMA er i besiddelse af med hensyn til, hvordan det har fulgt op på den varsling, som det modtog fra klageren vedrørende en påstået uanmeldt interesse fra et af medlemmerne af den rådgivende ad hoc-gruppe

Som svar på det første punkt i inspektionsskrivelsen identificerede EMA følgende (sæt af) dokumenter og stillede dem til rådighed for inspektion:

i. Den oprindelige klage (eller advarsel) fra klageren til EMA vedrørende et ad hoc-ekspertgruppemedlems påståede interessekonflikt. Advarslen blev sendt pr. e-mail fra klageren til EMA's sekretariat den 21. februar 2022 (kl. 10:20 CET).

(De e-mails, der omtales som dokument ii)-iv), blev fremlagt som ét dokument på inspektionsmødet.)

ii. En e-mail fra EMA's sekretariat, der blev sendt til eksperten (som benævnes den "berørte ekspert" under dette punkt), den 21. februar 2022 (kl. 11.08 CET). I forbindelse med denne e-mail anmodede EMA’s sekretariat om præciseringer vedrørende den angivelige uanmeldte interesse, der var beskrevet i indberetningen.

iii. En e-mail fra den pågældende ekspert til EMA's sekretariat blev sendt den 21. februar 2022 (kl. 21.57 CET). I forbindelse med denne e-mail bekræftede den pågældende ekspert, at han ikke havde nogen interesser i lægemiddelsektoren.

iv. En intern udveksling af e-mails inden for EMA, der omfattede EMA's vurdering af klagerens varsling og den berørte eksperts svar, som kulminerede i konklusionen (som sendt til interne kolleger) den 22. februar 2022 (kl. 19:02 CET) om, at den berørte ekspert ikke blev anset for at være i konflikt som omhandlet i EMA's politik for håndtering af konkurrerende interesser. I denne forbindelse blev det også bemærket, at den pågældende ekspert ikke behøvede at have angivet den interesse, der var beskrevet i klagerens indberetning.

v. En opfølgende klage fra klageren vedrørende bl.a. den pågældende eksperts påståede interessekonflikt, som klageren sendte til EMA's administrerende direktør den 31. marts 2022 via EMA's onlineundersøgelsesformular. (Klageren var dateret den 28. marts 2022, men blev indgivet til EMA den 31. marts 2022). Desuden indeholdt dokument v) en optegnelse af (papir)versionen af (samme) klage, som blev sendt pr. post til EMA og modtaget den 4. april 2022. Endelig indeholdt dokument v) også den tilsvarende kvittering for modtagelse af klagen, som EMA's sekretariat sendte til klageren den 4. april 2022.

vi. EMA's svar af 20. april 2022 til klageren, som bl.a. bekræftede, at det ikke havde konstateret en interessekonflikt hos den berørte ekspert på tidspunktet for ad hoc-gruppen. (EMA's svar indgår i undersøgelsesholdets sagsakter: nemlig s. 53-57 i klagen til Den Europæiske Ombudsmand.)

• Det andet punkt i inspektionsskrivelsen, der vedrører alle dokumenter, som EMA er i besiddelse af, vedrører »vurderingen af proceduren vedrørende tillidsbrud i forbindelse med den pågældende interesse«.

Som svar på kontrolskrivelsens andet punkt krydshenviste EMA til dokument iv) og vi) som beskrevet ovenfor. 

• Det tredje punkt i inspektionsskrivelsen, der vedrører dokumenter, som EMA ligger inde med, vedrører "underspørgsmål 3 på listen over spørgsmål til Udvalget for Humanmedicinske Lægemidlers ekspertgruppe foruden ekspertgruppens svar og bemærkninger til CHMP, herunder mulige afstemningsprotokoller" eller mulige "oplysninger om, hvilke eksperter der havde mindretals- og flertalsholdninger"

Som svar på kontrolskrivelsens tredje punkt identificerede EMA følgende dokumentsæt og stillede dem til rådighed for kontrol:

i. En e-mail, som blev sendt af en af ad hoc-gruppens tre (ikke-begrænsede) eksperter til EMA's sekretariat den 20. februar 2022 (kl. 23.23 CET). I forbindelse med denne e-mail bekræftede denne ekspert, at han ikke havde nogen bemærkninger til udkastet til referat af ad hoc-gruppens møde, og at "referatet har sammenfattet drøftelserne meget godt".

ii. En e-mail, som blev sendt af en af ad hoc-gruppens tre (ikke-begrænsede) eksperter til EMA's sekretariat den 21. februar 2022 (kl. 12.10 CET). I forbindelse med denne e-mail vedlagde eksperten et dokument på to sider, hvori han redegjorde for sine bemærkninger til ad hoc-gruppens møde.

iii. En e-mail, som formanden for ad hoc-gruppen (som også fungerede som en af de tre (ikke-begrænsede) eksperter) sendte til EMA's sekretariat den 21. februar (kl. 19.27 CET). I forbindelse med denne e-mail foreslog formanden visse præciseringer af optagelsen af referatet for så vidt angår svaret på CHMP’s tredje underspørgsmål.

iv. en intern udveksling af e-mails i EMA's sekretariat den 21. februar 2022 vedrørende en anmodning fra en af de ikkebegrænsede eksperter om en telefonsamtale for at drøfte ad hoc-gruppens møde og en sammenfatning af resultatet af denne drøftelse på grundlag af dette telefonopkald.

v. En e-mail fra EMA's sekretariat til formanden for ad hoc-gruppen, som blev sendt den 21. februar 2022 (kl. 14.21 CET). I forbindelse med denne e-mail blev det bekræftet, at referatet var blevet ændret for mere præcist at afspejle bemærkningerne fra den sagkyndige, der havde fremsat bemærkningerne.

Udveksling af oplysninger

EMA's repræsentanter fremlagde desuden følgende oplysninger:

- De andre virksomheder, der var nævnt i klagerens indberetning, var velkendte for kun at producere medicinsk udstyr.

EMA forklarede, at de skelner mellem eksperter, der er ansat af medicinalvirksomheder, og eksperter, der er eller har været ansat som konsulenter, og at denne sondring afspejles i EMA's politik for håndtering af konkurrerende interesser hos medlemmer af videnskabelige udvalg og eksperter. EMA forklarede, at dette er vigtigt, da en konsulent måske kun har været engageret i et enkelt projekt vedrørende medicinsk udstyr og ikke et lægemiddel og måske har leveret deres input for nogen tid siden.

EMA anførte, at AHEG-eksperter i overensstemmelse med reglerne i politikken for håndtering af konkurrerende interesser hos medlemmer af videnskabelige udvalg og eksperter (som gældende på tidspunktet for evalueringen af x) kun skulle angive interesser i lægemiddelsektoren og ikke i sektoren for medicinsk udstyr. I denne henseende vurderede EMA’s sekretariat interesser i lægemiddelsektoren, som kunne anses for at påvirke eksperternes upartiskhed som omhandlet i denne politik. Ifølge den udtrykkelige skrivelse fra EMA's politik for håndtering af konkurrerende interesser hos medlemmer af videnskabelige udvalg og eksperter (som gældende på tidspunktet for evalueringen af x) var det kun medlemmer og suppleanter i EMA's Udvalg for Avancerede Terapier, der skulle angive interesser i sektoren for medicinsk udstyr, som kunne påvirke deres upartiskhed.

- Det blev yderligere præciseret, at eksperter i henhold til den nuværende politik (som trådte i kraft i januar 2023) skal angive interesser i sektoren for medicinsk udstyr. For så vidt angår eksperter fra SAG/AHEG vil eventuelle interesser i sektoren for medicinsk udstyr imidlertid ikke føre til begrænsninger af EMA's aktiviteter i henhold til dets regler. EMA's repræsentanter gav udtryk for det synspunkt, at dets politik vedrørende konkurrerende interesser har til formål at finde en passende balance mellem at beskytte mod risici for interessekonflikter og at have en tilstrækkelig bred pulje af potentielle eksperter til rådighed. (Denne holdning blev tiltrådt af Domstolen i dom af 22. juni 2023, Tyskland og Estland mod Pharma Mar og Kommissionen, forenede sager C-6/21 P og C-16/21 P, EU:C:2023:502, præmis 61, 67 og 72.) EMA har med andre ord til formål at opnå den ekspertise, som det har brug for, og at den ekspertise, som det baserer sig på, er upartisk.

Undersøgelsesholdet spurgte, om den virksomhed, med hvilken den pågældende ekspert havde en konsulentinteresse i medicinsk udstyr, var i færd med at udvikle et (angiveligt) konkurrerende lægemiddel til klagerens lægemiddel, som var under fornyet behandling. EMA bekræftede, at den pågældende aktivitet ikke var en deklarerbar interesse i henhold til dets politik (som var gældende på tidspunktet for de faktiske omstændigheder). Da der ikke var noget krav om, at eksperten skulle erklære en interesse i sektoren for medicinsk udstyr, blev den derfor ikke betragtet som en konkurrerende interesse.

- Den pågældende ekspert var ny i EMA, og hans interesseerklæring afslørede ingen konkurrerende interesser, som for nylig var blevet kontrolleret i en forudgående vurdering og også forud for indledningen af ad hoc-gruppens møde. Efter disse kontroller var der ikke blevet pålagt nogen begrænsninger for den sagkyndiges deltagelse i ad hoc-gruppens møde.

EMA har generelt tillid til, at eksperterne giver en fuldstændig og oprigtig redegørelse for deres interesser, når de udfylder og underskriver en EMA-interesseerklæring. Eksperter skal ajourføre deres interesseerklæring efter behov, og når der opstår (anmeldelige) interesser. Ved begyndelsen af hvert videnskabeligt møde, f.eks. mødet i ad hoc-gruppen, anmoder formanden eksperterne om at erklære eventuelle interesser, som ikke blev erklæret på det tidspunkt, hvor de indgav deres interesseerklæring, og som potentielt kunne være i strid med punkterne på dagsordenen.

EMA's repræsentanter var enige om, at det er vigtigt, at vejledningen i, hvordan interesseerklæringen udfyldes, er klar og utvetydig, når eksperterne skal afgive en nøjagtig interesseerklæring. I den foreliggende sag er EMA’s repræsentanter af den opfattelse, at EMA’s politik for håndtering af konkurrerende interesser hos medlemmer af videnskabelige udvalg og eksperter (som den var gældende på tidspunktet for evalueringen af x) var meget klar med hensyn til fraværet af et krav om, at EMA’s eksperter (bortset fra medlemmer og suppleanter og EMA’s Udvalg for Avancerede Terapier) skulle oplyse om eventuelle interesser i sektoren for medicinsk udstyr.

- Interesseerklæringer vurderes på det tidspunkt, hvor et nyt ekspertregister registreres i ekspertforvaltningsværktøjet. og de vurderes også forud for inddragelsen af en ekspert i en EMA-aktivitet (f.eks. et AHEG-møde). EMA har ikke ressourcerne til at foretage en tilbundsgående kontrol af hver af de individuelle interesseerklæringer, der indgives til det, og det har heller ikke kriterier for at foretage en sådan kontrol. EMA's repræsentanter forklarede, at der er registreret over 5 500 eksperter i deres ekspertforvaltningsværktøj, og at mere end 2 200 af disse er aktivt involveret i EMA's aktiviteter.

EMA foretager kun en uafhængig kontrol af en interesseerklæring, når der er tegn på, at den pågældende erklæring kan være ufuldstændig eller unøjagtig, f.eks. som her, hvor der modtages en indberetning. Med henblik herpå vil EMA tage passende skridt til at kontrollere, at den eller de pågældende eksperters erklærede interesse(r) er fuldstændige og/eller nøjagtige. EMA vil undersøge oplysningerne i den modtagne varsling og sammenholde dem med offentligt tilgængelige oplysninger efter behov. EMA kan efter behov kontakte den berørte ekspert for at få oplysninger eller præciseringer om, hvorvidt der foreligger en påstået interessekonflikt. I den foreliggende sag gennemgik EMA den indberetning, som klageren havde gjort agenturet opmærksom på (nemlig et offentliggjort artikeltidsskrift). Efter gennemgangen af denne offentliggjorte artikel kontaktede EMA den (angiveligt) modstridende ekspert med henblik på at afklare, om artiklen udelukkende omhandlede aktiviteter inden for medicinsk udstyr eller også aktiviteter inden for lægemidler. (Eksperten forklarede, at artiklen kun vedrørte aktiviteter inden for medicinsk udstyr.) Ombudsmandens undersøgelseshold bemærker, at den indberetning, der er genstand for denne undersøgelse, på grundlag af inspektionsmødet ikke blev kontrolleret mere bredt i forhold til andre mulige kilder til offentligt tilgængelige oplysninger.

EMA har også et system med efterfølgende kontrol, hvor det udtager en stikprøve af eksperter, der er involveret i en aktivitet, for at se, om interesseerklæringerne og CV'erne er korrekte. I denne forbindelse tager EMA hensyn til, om interesseerklæringen har været genstand for en evaluering med henblik på deltagelse i den pågældende aktivitet, for at afgøre, om anvendelsen af begrænsninger er påkrævet, og i bekræftende fald, om resultatet af denne evaluering blev registreret korrekt i de respektive mødereferater for den pågældende EMA-aktivitet. Yderligere oplysninger om denne mekanisme findes i EMA's årsberetning om uafhængighed [3]. EMA præciserede også, at deres efterfølgende kontrol udføres af to personer, således at hvis en af dem i første omgang var involveret i vurderingen af ekspertens interesseerklæring, ville den anden kollega foretage den efterfølgende revision. 

Som svar på et spørgsmål fra Ombudsmanden om, hvorvidt det ville have været muligt at udsætte ad hoc-gruppens møde for at give et større antal eksperter mulighed for at deltage, forklarede EMA's repræsentanter, at tilrettelæggelsen af ad hoc-grupperne og deres møder er tilrettelagt under tidspres. Dette skyldes, at der er flere interne milepæle involveret, før EMA's videnskabelige udvalg vedtager en udtalelse inden for strenge lovbestemte frister [4]. For x's vedkommende blev det bemærket, at en række potentielle eksperter, som EMA oprindeligt havde kontaktet, ikke var tilgængelige i stedet for modstridende. Der er dog ikke plads til forsinkelser.

- Indberetninger, f.eks. fra klageren, modtages af EMA ca. en eller to gange om året.

EMA's repræsentanter præciserede og bekræftede på mødet, at der blev taget hensyn til den pågældende eksperts curriculum vitae ved afgørelsen af, om der foreligger en interessekonflikt. Ved gennemgangen af CV'et blev der ikke fundet særlige elementer, der krævede yderligere præcisering.

Med hensyn til proceduren vedrørende tillidsbrud bekræftede EMA, at der på grundlag af resultatet af dets vurdering af indberetningen, som konkluderede, at den identificerede interesse ikke kunne erklæres, ikke var noget krav om at indlede en procedure vedrørende tillidsbrud i denne sag.

Med hensyn til registreringen af de tre ikke-konfliktramte eksperters holdninger bekræftede EMA's repræsentanter, at der i henhold til den gældende forretningsorden ikke er nogen formelle afstemningsprocedurer for ad hoc-ekspertgrupper, da disse grupper kun har en rådgivende rolle og ikke vedtager udtalelser. Det blev også bekræftet, at en divergerende holdning, som en ekspert havde givet udtryk for, fremgår af mødereferatet. I henhold til de gældende procedureregler for SAG'er/AHEG'er kræves det imidlertid ikke, at navnene på en person, der støtter en divergerende holdning, registreres. Godkendelsen af referatet sker i form af en række e-mails mellem de eksperter, der havde ret til at give udtryk for deres synspunkter under mødet. EMA's repræsentanter bekræftede, at den pågældende ekspert gav udtryk for mindretallets holdning på mødet, hvilket blev afspejlet i referatet og fremlagt af formanden for ad hoc-gruppen for CHMP.

Afslutning af inspektionen af dokumenter/mødet

Undersøgelsesholdet takkede EMA's repræsentanter for deres tid og for de afgivne forklaringer, og mødet sluttede.

Bruxelles, den 10. juli 2023

Hoteller i nærheden af Jennifer King Koen Roovers

Juridisk ekspertforespørgselsansvarlig

[1] Artikel 4, stk. 8, i Den Europæiske Ombudsmands gennemførelsesbestemmelser.

[2] Se: https://www.ombudsman.europa.eu/en/doc/correspondence/en/171611.

[3] Se: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/2022-european-medicines-agency-annual-report-independence_en.pdf.

[4] I forbindelse med proceduren for fornyet behandling af en ansøgning om markedsføringstilladelse (f.eks. x) er tidsplanen for proceduren fastsat i artikel 9, stk. 2, andet afsnit, i forordning (EF) nr. 726/2004.