Il-fatti li wasslu għall-ilment

1. L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) tirrikonoxxi li lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML)[1], marda virali li normalment tkun fatali f’pazjenti b’defiċjenza immunitarja severa, hija effett sekondarju li jseħħ b’mod rari ħafna [2] tat-teħid ta’ rituximab, mediċina li tintuża għall-kura ta’ kanċers tad-demm u kundizzjonijiet infjammatorji bħal artrite rewmatojde severa [3].

2. L-ilmentatur, bijologu u huwa stess pazjent bil-kanċer, jargumenta li l-inċidenza ta’ PML f’pazjenti li jużaw rituximab hija ogħla mill-istimi uffiċjali. Huwa jargumenta wkoll li hemm rabta bejn PML u livelli baxxi ta’ CD4 (tip ta’ ċellola bajda tad-demm) f’pazjenti kkurati b’rituximab. Huwa tal-fehma li l-hekk imsejjaħ test “Stratify JCV” għandu jintuża wkoll għal pazjenti li jirċievu rituximab. L-ilmentatur ilu f’kuntatt mal-EMA dwar din il-kwistjoni mill-bidu tal-2017. B’appoġġ għall-argumenti tiegħu, l-ilmentatur ipprovda lill-EMA bir-riżultati ta’ diversi studji xjentifiċi.

3. F’Marzu 2017, l-EMA infurmat lill-ilmentatur li l-Kumitat dwar il-Valutazzjoni tar-Riskji tal-Farmakoviġilanza (PRAC)[4], il-kumitat tal-EMA responsabbli għall-monitoraġġ tas-sigurtà tal-mediċini għall-użu mill-bniedem diġà fis-suq, kien qed jevalwa l-aħħar “rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà” għal rituximab. “Rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà” huwa rapport ipprovdut lill-EMA, f’intervalli regolari, mill-kumpanija li tqiegħed mediċina fis-suq. Fih evalwazzjoni tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju ta’ mediċina u jinkludi r-riżultati tal-istudji kollha mwettqa bil-mediċina, kemm fl-użi awtorizzati tagħha kif ukoll f’użi mhux awtorizzati. L-EMA tuża l-informazzjoni f’rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sikurezza biex tiddetermina jekk hemmx riskji ġodda identifikati għal mediċina jew jekk il-bilanċ tal-benefiċċji u r-riskji ta’ mediċina nbidilx. Imbagħad tista’ tiddeċiedi jekk hemmx bżonn li jitwettqu aktar investigazzjonijiet jew jekk tistax tieħu azzjoni biex tipproteġi lill-pubbliku mir-riskji identifikati, bħall-aġġornament tal-informazzjoni pprovduta għall-professjonisti tal-kura tas-saħħa u l-pazjenti [5].

4. L-EMA ddikjarat li l-PRAC jikkunsidra l-kwistjonijiet imqajma mill-ilmentatur u d-dokumentazzjoni pprovduta mill-ilmentatur.

5. F’April 2017, il-persunal anzjan tal-EMA ltaqa’ mal-ilmentatur biex jiċċara kif it-tħassib tiegħu kien qed jiġi indirizzat.

6. F’Ġunju 2017, il-PRAC ħareġ il-valutazzjoni tiegħu tar-rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà fuq rituximab ^[6]. Il-PRAC kien tal-fehma li l-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju ta’ rituximab baqa’ l-istess [7]. Madankollu, il-PRAC talab lill-kumpanija li tqiegħed il-mediċina fis-suq (l-hekk imsejjaħ detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq) biex tipprovdi aktar informazzjoni fi żmien tliet xhur. Hija talbet ukoll lid-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq biex iwettaq rieżami fil-fond tal-fatturi ta’ riskju kollha għal PML f’pazjenti kkurati b’rituximab.

7. L-ilmentatur ma kienx sodisfatt bir-riżultati tal-valutazzjoni u rrikorra għand l-Ombudsman f’Awwissu 2017.

L-inkjesta

8. L-Ombudsman fetħet inkjesta dwar l-ilment. Il-pożizzjoni tal-ilmentatur hija li l-EMA naqset milli tindirizza kif xieraq it-tħassib tiegħu dwar l-effetti sekondarji possibbli tal-mediċina rituximab.

9. Matul l-inkjesta, l-Ombudsman qieset kif xieraq l-informazzjoni pprovduta mill-ilmentatur kif ukoll informazzjoni oħra disponibbli għall-pubbliku.

It-trattament mill-EMA tat-tħassib tal-ilmentatur

Argumenti ppreżentati lill-Ombudsman

10. L-ilmentatur argumenta li l-PRAC ma kienx ittratta kif xieraq il-kwistjonijiet li kien qajjem. Huwa sostna li l-EMA naqset milli tittratta l-informazzjoni li kien ipprovda bħala l-hekk imsejjaħ “sinjal”. “Sinjal” huwa informazzjoni ta’ rilevanza suffiċjenti biex tissuġġerixxi assoċjazzjoni kawżali ġdida bejn intervent mediku u avveniment. L-“avveniment” jista’ jkun jew negattiv jew ta’ benefiċċju [8].

11. L-ilmentatur, insostenn tal-ilment tiegħu, iddikjara li parti mill-informazzjoni li kien ipprovda lill-EMA ġiet injorata mill-PRAC. Huwa nnota li wieħed mill-istudji li kien irrefera għalihom ma kienx issemma fil-valutazzjoni tal-PRAC tar-rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà. Huwa sostna wkoll li l-PRAC kien irrifjuta r-riżultati ta’ studju wieħed mingħajr ma ta ebda raġunament.

Il-valutazzjoni tal-Ombudsman

12. L-Ombudsman ma jqisx li l-PRAC naqas milli jqis kif xieraq l-informazzjoni pprovduta mill-ilmentatur. Hija tibbaża din is-sejba fuq il-fatt li l-PRAC, fil-valutazzjoni tiegħu tar-rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà, isemmi u jivvaluta b’mod espliċitu l-argumenti u t-tħassib tal-ilmentatur.

13. Fir-rigward tal-ewwel tħassib tiegħu, l-inċidenza ta’ PML, il-PRAC iddikjara: “L-intervent ta’ parti terza [[9]] issuġġerixxa li l-inċidenza/frekwenza tal-PML [...] ma tipprovdix preżentazzjoni vera u ġusta tad-data. Ir-referenzi li ġejjin ġew ipprovduti mill-parti terza: [...]” (enfasi miżjuda). Waħda mir-referenzi msemmija mill-PRAC hija l-istudju li, skont l-ilmentatur, kien ġie injorat.

14. Il-PRAC iddikjara wkoll: “Ir-referenzi pprovduti mill-parti terza ġew ikkunsidrati mill-PRAC u waħedhom ma jippermettux li tiġi kkalkolata l-inċidenza vera tal-PML [...]; lanqas [ma] d-data pprovduta fir-[rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sikurezza] individwali u r-rieżami kumulattiv” ma jippermettu kalkolu bħal dan.

15. Il-PRAC għalhekk ikkonkluda li “d-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq] għandu jirrevedi l-inċidenza ta’ PML f’pazjenti kkurati b’rituximab u stratifikata skont l-indikazzjoni u l-ambjent kliniku [...] bl-użu tal-informazzjoni kollha disponibbli. Dan ir-rieżami għandu jinkludi d-data kollha disponibbli dwar il-letteratura, inklużi r-referenzi ta’ hawn fuq [jiġifieri, id-dokumentazzjoni pprovduta mill-ilmentatur, inkluż l-istudju li huwa jqis essenzjali]” (enfasi miżjuda).

16. Fir-rigward tat-tieni tħassib tal-ilmentatur, livelli baxxi ta’ CD4 f’pazjenti kkurati b’rituximab, il-PRAC iddikjara: “Matul [ir-rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sikurezza] il-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq] intalab janalizza aktar u jikkummenta dwar sinjal preċedenti “tnaqqis fil-perċentwal tal-limfoċiti CD4” magħluq fl-aħħar [rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sikurezza]. [...] B’mod ġenerali, abbażi tal-valutazzjoni tad-data kollha pprovduta, il-PRAC iqis li s-sinjal “limfoċiti CD4 imnaqqsa” għandu jerġa’ jinfetaħ u jiġi diskuss aktar mid-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq]. Għalhekk, id-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq] huwa mitlub jipprovdi rieżami kumulattiv tat-tnaqqis globali ta’ [CD4] [...] li jindirizza d-data rilevanti kollha (provi spontanji, kliniċi, letteratura) maqsuma skont l-indikazzjoni. [...] L-impatt ta’ din ir-reviżjoni fuq il-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodotti għandu jiġi diskuss ukoll u għandha ssir kwalunkwe proposta rilevanti biex jiġi aġġornat [is-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott] ” (enfasi miżjuda).

17. Fir-rigward tat-tielet tħassib tal-ilmentatur, l-użu possibbli tat-test “Stratify JCV”, li bħalissa jintuża għal mediċina oħra (natalizumab), il-PRAC iddikjara: “Matul din il-proċedura [Periodic safety update report single assessment], il-parti terza indikat ukoll li l-ittestjar tal-antikorpi kontra l-JCV (STRATIFY JCV) għandu jintuża bħala miżura ta’ minimizzazzjoni tar-riskju f’pazjenti kkurati b’[rituximab]. [...] StratifyJCV ma ġiex ivvalidat għall-popolazzjonijiet ta’ pazjenti kkurati b’rituximab [...] li jippreżentaw sfidi differenti ta’ immunokompetenza minn pazjenti kkurati b’natalizumab u jekk dawn il-konklużjonijiet jistgħux jiġu estrapolati għal pazjenti kkurati b’rituximab mhuwiex magħruf. [...] Hija meħtieġa aktar data biex jiġi vvalutat jekk il-pazjenti b’rituximab jistgħux jiġu stratifikati għar-riskju li jiżviluppaw PML bl-użu ta’ testijiet dijanjostiċi JCV [...]. Għalhekk id-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq] huwa mitlub jirrieżamina l-fatturi ta’ riskju kollha għal pazjenti kkurati b’PML f’rituximab, jiddiskuti l-ħtieġa għal strateġiji ta’ stratifikazzjoni tar-riskju ta’ PML, u jagħmel proposta għal algoritmu ta’ stratifikazzjoni tar-riskju. B’mod partikolari, id-[detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq] għandu jiddiskuti l-utilità tal-assaġġi dijanjostiċi tal-JCV [...]” (enfasi miżjuda).

18. F’Ġunju 2017, il-PRAC talab lid-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq biex jipprovdi r-rispons tiegħu fi żmien tliet xhur [10]. Fil-laqgħa tiegħu ta’ Lulju 2017, il-PRAC iddeċieda li jfittex parir minn grupp ta’ esperti ad hoc fil-kuntest tal-proċedura [11].

19. L-ilmentatur argumenta wkoll li l-EMA kellha tittratta t-tħassib tiegħu f’konformità mar-Regolament ta’ Implimentazzjoni tal-Kummissjoni 520/2012 [12] u r-regoli interni tal-EMA dwar il-ġestjoni tas-sinjali għal prodotti awtorizzati ċentralment abbażi ta’ dak ir-Regolament [13].

20. L-Ombudsman jinnota li huwa l-PRAC li huwa responsabbli għall-analiżi u l-prijoritizzazzjoni tas-sinjali [14]. Kwalunkwe ħidma mill-persunal tal-EMA dwar il-ġestjoni tas-sinjali hija relatata mal-identifikazzjoni ta’ sinjali potenzjali li jiġġustifikaw analiżi mill-PRAC [15]. Peress li t-tħassib imressaq mill-ilmentatur kien diġà qed jiġi vvalutat mill-PRAC, ma kien hemm l-ebda ħtieġa li l-persunal tal-EMA jieħu tali azzjoni preparatorja. L-Ombudsman tinnota wkoll li l-PRAC iddikjara b’mod espliċitu li “s-sinjal “tnaqqis fil-limfoċiti CD4” għandu jerġa’ jinfetaħ”(enfasi miżjuda).

21. L-Ombudsman għalhekk jikkonkludi li l-PRAC ħa l-informazzjoni pprovduta mill-ilmentatur b’serjetà kbira tabilħaqq u aġixxa fuqha. Barra minn hekk, huwa ċar li l-PRAC se jirrevedi t-tħassib tal-ilmentatur abbażi tad-data addizzjonali li għandha tiġi pprovduta mid-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

22. L-ilmentatur ma jaqbilx mal-konklużjonijiet xjentifiċi kollha tal-PRAC. Madankollu, l-Ombudsman ma jiddubitax mill-merti tal-evalwazzjonijiet xjentifiċi mwettqa minn kumitati xjentifiċi speċjalizzati bħall-PRAC [16].

Konklużjoni

Abbażi tal-inkjesta, l-Ombudsman jagħlaq dan il-każ bil-konklużjoni li ġejja [17]:

Ma kien hemm l-ebda amministrazzjoni ħażina mill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini fit-trattament tagħha tat-tħassib tal-ilmentatur dwar l-effetti sekondarji possibbli tal-mediċina rituximab.

L-ilmentatur u l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini se jiġu infurmati b’din id-deċiżjoni.

Emily O'Reilly

L-Ombudsman Ewropew

Strasburgu, 14/12/2017

[1] Aktar informazzjoni hija disponibbli fuq: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Progressive-Multifocal-Leukoencephalopathy-Information-Page

[2] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf

[3] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000165/human_med_000897.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

[4] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

[5] Aktar informazzjoni hija disponibbli fuq: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp

[6] Rapport perjodiku ta’ aġġornament dwar is-sigurtà tal-PRAC EMA/PRAC/345796/2017.

[7] Il-Minuti tal-PRAC tal-laqgħa tas-6-9 ta’ Ġunju 2017, EMA/PRAC/478147/2017, paġni 37-39, disponibbli fuq: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[8] Ara l-Artikolu 19 tar-Regolament ta’ Implimentazzjoni tal-Kummissjoni (UE) Nru 520/2012 (Regolament ta’ Implimentazzjoni tal-Kummissjoni (UE) Nru 520/2012 tad-19 ta’ Ġunju 2012 dwar it-twettiq ta’ attivitajiet ta’ farmakoviġilanza previsti fir-Regolament (KE) Nru 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill u d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill, ĠU 2012, L 159, p. 5, disponibbli fuq: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=ĠU:L:2012:159:0005:0025:EN:PDF).

[9] L-Ombudsman jassumi li dan jirreferi għall-ilmentatur.

[10] Fil-qafas ta' proċedura ddedikata, l-hekk imsejħa miżura legalment vinkolanti. Aktar informazzjoni hija disponibbli fuq: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000037.jsp&mid=WC0b01ac0580023e7a

[11] Il-Minuti tal-PRAC tal-laqgħa tas-6-9 ta’ Ġunju 2017, EMA/PRAC/478147/2017, paġna 39, disponibbli fuq: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[12] B'mod partikolari, l-Artikolu 21 tar-Regolament ta' Implimentazzjoni tal-Kummissjoni 520/2012. Ara n-nota 8 f’qiegħ il-paġna.

[13] Il-proċedura operattiva standard tal-EMA dwar il-ġestjoni tas-sinjali għal prodotti awtorizzati ċentralment, SOP/H/3065, disponibbli fuq: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_SOP/2009/09/WC500002962.pdf

[14] L-Artikolu 21(5) b’rabta mal-Artikolu 28a(2) tar-Regolament 726/2004 (ir-Regolament (KE) Nru 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal-31 ta’ Marzu 2004 li jistabbilixxi proċeduri Komunitarji għall-awtorizzazzjoni u s-sorveljanza ta’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem u veterinarju u li jistabbilixxi l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini, ĠU 2004, L 136, p. 1, verżjoni kkonsolidata disponibbli fuq: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:EN:PDF): “Il-Kumitat dwar il-Valutazzjoni tar-Riskji tal-Farmakoviġilanza għandu jwettaq l-analiżi inizjali u l-prijoritizzazzjoni ta’ sinjali ta’ riskji ġodda jew riskji li nbidlu jew bidliet fil-bilanċ bejn ir-riskji u l-benefiċċji. Meta tqis li tista’ tkun meħtieġa azzjoni ta’ segwitu, il-valutazzjoni ta’ dawk is-sinjali u l-ftehim dwar kwalunkwe azzjoni sussegwenti li tikkonċerna l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandhom jitwettqu f’perjodu ta’ żmien proporzjonat mal-firxa u s-serjetà tal-kwistjoni”(enfasi miżjuda).

[15] Ara, pereżempju, il-paġna 9 tal-proċedura operattiva standard tal-EMA dwar il-ġestjoni tas-sinjali għal prodotti awtorizzati ċentralment, il-link disponibbli fin-nota 13 f’qiegħ il-paġna.

[16] Id-Deċiżjoni fil-każ 1475/2016/JAS dwar it-trattament mill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini tal-proċedura ta’ riferiment relatata mal-vaċċini tal-virus tal-papilloma uman (HPV), il-paragrafu 21, disponibbli fuq: https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/84736/html.bookmark

[17] L-informazzjoni dwar il-proċedura ta’ rieżami tista’ tinstab fuq is-sit web tal-Ombudsman: http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark