Dragă Dr. S.,
La 24 septembrie 1999, ați depus o plângere împotriva refuzului Agenției Europene pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA) de a recomanda includerea a două substanțe în anexele la Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului.
La 11 octombrie 1999, am transmis plângerea președintelui Consiliului de administrație al EMEA. EMEA și-a trimis avizul la 28 octombrie 1999 și v-am transmis acest aviz împreună cu invitația de a formula observații, dacă doriți. Mi-ați trimis observațiile dumneavoastră la 23 decembrie 1999.
Vă scriu acum pentru a vă informa cu privire la rezultatele anchetelor care au fost efectuate.

Plângerea

Reclamantul este o societate germană care comercializează medicamente homeopatice de uz veterinar. Aceasta a prezentat, în temeiul articolului 7 din Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului (1) ,, o cerere de stabilire a limitelor maxime de reziduuri pentru două substanțe, Berberis vulgaris (afin comun) și Bryonia, precum și de includere a acestora în anexele la regulamentul menționat. Prin două scrisori trimise la 21 iulie 1999, Agenția Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA) a informat reclamantul cu privire la decizia Comitetului său pentru medicamente de uz veterinar (CVMP) de a nu recomanda includerea celor două substanțe în niciuna dintre anexele la Regulamentul nr. 2377/90.
Potrivit raportului de sinteză întocmit de CVMP în ceea ce privește Berberis, tulpina uscată și scoarța rădăcinii din care au fost obținute preparatele relevante conțineau un anumit procent de alcaloizi. Raportul a constatat că berberina, principalul alcaloid al Berberis, a fost utilizată ca agent aromatizant și amar în băuturile alcoolice și că, în UE, limitele maxime permise au fost concentrații de 0,1 mg/kg și pentru băuturile alcoolice de 10 mg/kg. Cu toate acestea, CVMP a concluzionat că datele disponibile sunt prea incomplete pentru a concluziona cu privire la posibilele doze prag farmacologice și toxicologice și pentru a evalua posibilele proprietăți mutagene sau cancerigene ale Berberis sau ale oricăreia dintre componentele sale individuale.
În raportul de sinteză întocmit de CVMP cu privire la Bryonia s-a observat că printre constituenții săi au fost cucurbitacinele. Conform acestui raport, nu au fost disponibile date adecvate privind posibilele efecte mutagene sau de altă natură ale Bryonia sau ale constituenților săi și nu au fost furnizate informații privind efectele cancerigene.
La 26 iulie 1999, reclamantul a introdus o cale de atac împotriva acestor decizii la EMEA. Motivele pe care s-au întemeiat aceste recursuri au fost prezentate în două scrisori din 17 august 1999 (cu privire la Berberis) și din 18 august 1999 (cu privire la Bryonia).
Prin două scrisori din 20 septembrie 1999, EMEA a informat reclamantul că recursurile sale au fost respinse. La aceste scrisori au fost anexate note care explică motivele pe care s-au bazat aceste respingeri. În nota referitoare la Berberis vulgaris, s-a subliniat că existau informații de alertă cu privire la efectele mutagene ale berberinei și ale altor substanțe conținute în Berberis. Deși a fost disponibil un număr considerabil de rapoarte farmacologice, au rămas lacune în ceea ce privește aspectele toxicologice importante. Pentru o serie de substanțe pentru care scoarța nu conținea informații privind toxicitatea, nu au fost disponibile informații privind toxicitatea. Extrapolarea toxicității berberinei la amestecul complex de alcaloizi găsit în Berberis nu a fost justificată din punct de vedere științific. În nota referitoare la Bryonia, s-a subliniat că nu au fost identificate toate ingredientele sale principale. Studiile disponibile privind cucurbitacinele au fost inadecvate și nu au permis formularea unor concluzii cu privire la potențialul toxicologic și farmacologic al acestora. Cucurbitacinele și alte ingrediente ale Bryonia au fost substanțe cu efecte antitumorale cunoscute, dând naștere la îngrijorări cu privire la posibilele proprietăți genotoxice și cancerigene.
Reclamantul s-a adresat apoi Ombudsmanului. În plângerea sa, aceasta a invocat două critici principale. În primul rând, aceasta a susținut că EMEA a impus cerințe disproporționate în ceea ce privește dovezile toxicologice care trebuiau furnizate. În al doilea rând, aceasta a susținut că EMEA nu a ținut seama de elementele de probă furnizate și de deciziile altor organisme europene. În contextul celei de a doua afirmații, reclamantul s-a referit la estimări privind posibilele riscuri pe care le-a prezentat și la noi studii care au fost publicate recent. Aceasta a subliniat, de asemenea, că berberina, principalul alcaloid al Berberis, a fost admisă ca agent aromatizant și amar în băuturile alcoolice de către Consiliul Europei și că cucurbitacinele sunt constituenți comuni ai formelor sălbatice de castravete, pepene galben și dovleac.

INQUIRY

Avizul EMEA În
avizul său, EMEA a formulat următoarele observații:
S-a recunoscut faptul că substanțele de origine vegetală precum Berberis și Bryonia nu constituie o singură entitate chimică bine definită, ci cuprind un amestec complex de compuși în concentrații adesea diferite. În timp ce pentru substanțele chimice individuale a trebuit să fie furnizate rapoarte de studiu documentate pe deplin în scopul evaluării în temeiul Regulamentului nr. 2377/90, s-a convenit asupra unei abordări mult mai pragmatice pentru substanțele de origine vegetală. Pentru acestea, evaluarea s-a bazat în principal pe literatura de specialitate relevantă din punct de vedere farmacologic și s-a concentrat asupra componentelor relevante din punct de vedere toxicologic și farmacologic. Cu toate acestea, scopul evaluării siguranței/reziduurilor în temeiul Regulamentului nr. 2377/90 a fost de a se asigura că consumatorul nu era expus riscului atunci când consuma alimente provenite de la animale tratate cu medicamente de uz veterinar. Prin urmare, a trebuit să fie disponibile suficiente informații și pentru substanțele de origine vegetală atunci când sunt utilizate în homeopatia veterinară, pentru a permite formularea unei concluzii cu privire la siguranța consumatorilor. A fost necesar să se acorde o atenție deosebită potențialului de efecte mutagene și cancerigene. În cazul în care nu existau suficiente informații privind siguranța și reziduurile pentru a permite o astfel de concluzie, nu era posibilă o recomandare de includere a substanței în cauză în una dintre anexele la Regulamentul nr. 2377/90. Această abordare a fost urmată cu strictețe în prezenta cauză. Prin urmare, afirmația privind cerințele disproporționate în materie de date a trebuit să fie respinsă.
În ceea ce privește a doua afirmație formulată de reclamant, au fost luate în considerare toate informațiile prezentate de acesta din urmă. Cu toate acestea, estimările nu au putut înlocui informațiile privind siguranța și reziduurile, în special dacă datele disponibile indicau motive de îngrijorare în ceea ce privește mutagenicitatea și carcinogenicitatea. În ceea ce privește Berberis, CVMP a luat act de concluzia Consiliului Europei cu privire la utilizarea berberinei ca agent aromatizant. Cu toate acestea, berberina a fost doar una dintre componentele Berberis. În plus, au fost raportate efecte mutagene pentru această substanță. Au fost raportate efecte toxicologice îngrijorătoare în legătură cu unele componente ale Berberis și nu au existat informații privind toxicitatea altor componente. Prin urmare, CVMP nu a putut ajunge la nicio altă concluzie decât cea pe care o adoptase. În ceea ce privește Bryonia, cucurbitacinele au fost cunoscute ca având o toxicitate orală ridicată. A fost discutabil și nu s-a putut deduce din datele disponibile dacă cucurbitacinele incluse în Bryonia făceau parte din alimentația umană normală sau din hrana pentru animale.
În cele din urmă, procedura de recurs nu a fost concepută ca o oportunitate de a prezenta noi studii, ci de a oferi argumente și clarificări cu privire la datele prezentate anterior.
Ombudsmanul ia act cu satisfacție de faptul că, în cazul de față, avizul EMEA a fost gata la puțin mai mult de două săptămâni după ce plângerea i-a fost transmisă.
În observațiile
sale, reclamantul și-a menținut plângerea și a formulat următoarele observații:
Procedura privind LMR (limitele maxime de reziduuri) nu a fost adecvată pentru medicamentele de uz veterinar pe bază de plante. Abordarea EMEA potrivit căreia chiar și cantități extrem de mici de substanțe mutagene reprezentau un risc pentru sănătatea consumatorilor era discutabilă în lumina unor studii recente. EMEA ar fi trebuit să accepte abordarea constând în examinarea toxicității produsului în ansamblu. În caz contrar, niciun produs pe bază de plante nu ar putea fi evaluat în mod satisfăcător. EMEA nu și-ar neglija obligațiile dacă ar permite utilizarea unor astfel de substanțe în scopuri terapeutice la animale. Existau riscuri mult mai mari decât reziduurile de produse homeopate. În cazul în care au existat studii pentru produse în ansamblu, estimările riscului cauzat de componente ar trebui considerate suficiente. Deși a fost corect, în principiu, ca numai probele prezentate în cursul procedurii să fie luate în considerare în procedura de recurs, această abordare a fost nejustificat de dură în ceea ce privește substanțele homeopate. În cele din urmă, timpul acordat reclamantului pentru a introduce o cale de atac împotriva deciziilor CVMP a fost prea scurt.

DECIZIA

1 Cerințe disproporționate în ceea ce privește dovezile toxicologice care trebuie furnizate
1.1 Reclamantul susține că EMEA a impus cerințe disproporționate în ceea ce privește dovezile toxicologice care trebuie furnizate pentru a obține o recomandare ca cele două substanțe în cauză, Berberis și Bryonia, să fie incluse într-una dintre anexele la Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului.
1.2 EMEA susține că, pentru evaluarea unor astfel de substanțe de origine vegetală, se urmează o abordare mai pragmatică decât în cazul altor substanțe. Cu toate acestea, scopul evaluării siguranței/reziduurilor în temeiul Regulamentului nr. 2377/90 a fost de a se asigura că consumatorul nu era expus riscului atunci când consuma alimente provenite de la animale tratate cu medicamente de uz veterinar. Prin urmare, a trebuit să fie disponibile suficiente informații și pentru substanțele de origine vegetală atunci când sunt utilizate în homeopatia veterinară, pentru a permite formularea unei concluzii cu privire la siguranța consumatorilor. A fost necesar să se acorde o atenție deosebită potențialului de efecte mutagene și cancerigene. În cazul în care nu existau suficiente informații privind siguranța și reziduurile pentru a permite o astfel de concluzie, nu era posibilă o recomandare de includere a substanței în cauză în una dintre anexele la Regulamentul nr. 2377/90. Această abordare a fost urmată cu strictețe în prezenta cauză. Prin urmare, afirmația privind cerințele disproporționate în materie de date a trebuit să fie respinsă.
1.3 Abordarea EMEA în prezenta cauză pare să fi fost ghidată de obiectivul de a proteja sănătatea consumatorilor. Acest lucru este în conformitate cu obligațiile pe care Regulamentul nr. 2377/90 le impune în această privință. Pe baza elementelor de probă de care dispune Ombudsmanul, opinia EMEA potrivit căreia nu existau suficiente informații care să îi permită să recomande includerea Berberis sau a Bryonia în niciuna dintre anexele la Regulamentul nr. 2377/99 pare rezonabilă. În plus, reclamantul însuși a recunoscut în apelurile sale către EMEA că, în prezent, riscul de a dezvolta cancer „din cauza absorbției alimentelor de la un animal care a fost tratat cu o diluție de 1:100 de Berberis [Bryonia] nu poate fi determinat în mod definitiv”. EMEA a explicat că faptul că berberina, una dintre componentele Berberis, este admisă ca agent aromatizant nu era concludent, întrucât era doar una dintre componentele acestei substanțe. Aceasta a explicat, de asemenea, ca răspuns la argumentul reclamantului potrivit căruia cucurbitacinele erau constituenți comuni ai formelor sălbatice ale anumitor legume, că nu s-a stabilit că cucurbitacinele din Bryonia făceau parte din alimentația umană normală sau din hrana pentru animale. Ombudsmanul consideră că reclamantul nu a fost în măsură să demonstreze că aceste considerații au fost incorecte. Ombudsmanul nu este în măsură să decidă dacă EMEA ar fi putut adopta o abordare mai puțin strictă față de substanțele în cauză, astfel cum susține reclamantul, bazându-se pe produs în ansamblu, mai degrabă decât pe componentele sale. În cele din urmă, această chestiune ar putea fi soluționată numai de instanțele comunitare. Cu toate acestea, Ombudsmanul consideră că, având în vedere necesitatea de a proteja sănătatea consumatorilor, atitudinea EMEA nu poate fi considerată drept administrare defectuoasă.
1.4 În observațiile sale cu privire la avizul EMEA, reclamantul susține că procedura LMR (limitele maxime de reziduuri) prevăzută de Regulamentul nr. 2377/90 nu este adecvată pentru medicamentele de uz veterinar pe bază de plante. Ombudsmanul consideră că, întrucât această chestiune se referă la fondul legislației, pare a fi o chestiune politică și nu se referă la administrarea defectuoasă.
1.5 Pe baza celor de mai sus, se pare că nu a existat un caz de administrare defectuoasă din partea EMEA în ceea ce privește prima afirmație a reclamantului.
2 Neluarea în considerare a elementelor
de probă 2.1 Reclamantul susține că EMEA nu a luat în considerare elementele de probă furnizate și deciziile altor organisme europene. În acest context, ea se referă la estimări privind posibilele riscuri pe care le-a prezentat și la noi studii care au fost publicate recent. Aceasta subliniază, de asemenea, că Berberina, principalul alcaloid al Berberis, a fost admisă ca agent aromatizant și amar în băuturile alcoolice de către Consiliul Europei și că cucurbitacinele (care se găsesc în Bryonia) sunt constituenți comuni ai formelor sălbatice de castravete, pepene galben și dovleac.
2.2 EMEA răspunde că toate informațiile prezentate de reclamant au fost luate în considerare. În ceea ce privește substanța Berberis, CVMP a luat act de concluzia Consiliului Europei cu privire la utilizarea berberinei ca agent aromatizant. Cu toate acestea, berberina este doar una dintre componentele relevante din punct de vedere toxicologic și farmacologic din Berberis. În plus, au fost raportate efecte mutagene pentru această substanță. În ceea ce privește Bryonia, cucurbitacinele sunt cunoscute ca având o toxicitate orală ridicată. A fost discutabil și nu s-a putut deduce din datele disponibile dacă cucurbitacinele incluse în Bryonia fac parte din alimentația umană normală sau din hrana pentru animale. În sfârșit, procedura căii de atac nu urmărește să furnizeze studii noi, care trebuie să fie puse la dispoziție la momentul cererii inițiale sau al răspunsului la lista de întrebări, ci să ofere argumente și clarificări cu privire la datele prezentate anterior.
2.3 Ombudsmanul consideră că există trei elemente care trebuie luate în considerare în acest context. În primul rând și astfel cum s-a menționat deja, EMEA a ținut seama de faptul că berberina fusese admisă ca agent aromatizant de către Consiliul Europei. În al doilea rând, opinia EMEA potrivit căreia estimările nu pot înlocui informațiile privind siguranța și reziduurile, în special în cazul în care datele disponibile indică motive de îngrijorare în ceea ce privește mutagenicitatea și carcinogenicitatea, pare a fi rezonabilă. În sfârșit, reclamantul însuși acceptă principiul potrivit căruia scopul procedurii căilor de atac este de a evalua corectitudinea unei decizii a CVMP, iar nu de a permite solicitantului să prezinte studii suplimentare. Prin urmare, Ombudsmanul consideră că explicațiile furnizate de EMEA sunt satisfăcătoare. În cazul în care reclamantul susține că această abordare este nejustificat de dură în ceea ce privește substanțele homeopate, acesta susține, de fapt, instituirea unui regim special în ceea ce privește aceste substanțe. Întrucât această întrebare se referă la fondul legislației, ea pare a fi o chestiune politică și nu se referă la administrarea defectuoasă.
2.4 Pe baza celor de mai sus, se pare că nu a existat o administrare defectuoasă din partea EMEA în ceea ce privește a doua afirmație prezentată de reclamant.
3 Lipsa de timp pentru introducerea unei căi de atac împotriva deciziei CVMP
3.1 În observațiile sale cu privire la avizul EMEA, reclamantul a făcut o nouă afirmație. Aceasta susține că nu a existat suficient timp pentru a introduce o cale de atac împotriva deciziilor CVMP. Aceasta susține că nu a avut suficient timp pentru a stabili ce documente suplimentare erau necesare și pentru a prezenta aceste documente.
3.2 Având în vedere că această afirmație a fost făcută doar în stadiul observațiilor reclamantului, EMEA nu a fost încă în măsură să formuleze observații cu privire la aceasta. Cu toate acestea, Ombudsmanul consideră că nu este necesar să transmită această nouă cerere către EMEA în vederea formulării de observații. În primul rând, în scrisorile sale adresate reclamantului la 21 iulie 1999, care par să fi fost trimise prin fax în aceeași zi, EMEA a informat reclamantul că, în cazul în care dorește să introducă o cale de atac, secretariatul EMEA ar trebui informat în acest sens în termen de 15 zile de la primire, în conformitate cu procedurile standard ale EMEA în această privință. Reclamantul a depus o obiecție oficială împotriva celor două decizii ale CVMP la 26 iulie 1999 și a trimis observații detaliate la 17 (Berberis) și 18 (Bryonia) august 1999. Prin urmare, reclamantul pare să fi avut suficient timp pentru a-și introduce căile de atac. În al doilea rând, și mai important, reclamantul susține că nu a avut suficient timp pentru a prezenta dovezi suplimentare. Cu toate acestea și astfel cum s-a discutat anterior, procedura căilor de atac servește la evaluarea corectitudinii unei decizii și nu la a permite reclamantului să furnizeze informații suplimentare. Prin urmare, Ombudsmanul consideră că nu există motive pentru a investiga în continuare această chestiune.
3.3 Pe baza celor de mai sus, se pare că nu a existat o administrare defectuoasă din partea EMEA în ceea ce privește a treia afirmație prezentată de reclamant.
4 Concluzie
Pe baza anchetelor Ombudsmanului European cu privire la această plângere, se pare că nu a existat nicio administrare defectuoasă din partea Agenției Europene pentru Evaluarea Medicamentelor.
Președintele Consiliului de administrație al Agenției Europene pentru Evaluarea Medicamentelor va fi, de asemenea, informat cu privire la această decizie.
Cu stimă
Jacob SÖDERMAN

---

(1) Regulamentul (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului din 26 iunie 1990 de instituire a unei proceduri comunitare pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri de medicamente de uz veterinar în alimentele de origine animală (JO 1990, L 224, p. 1).