Antécédents de la plainte

1. L’Agence européenne des médicaments (EMA) reconnaît que la leucoencepahlopathie multifocale progressive (LMP)[1], une maladie virale qui est généralement mortelle chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère, est un effet secondaire très rare[2] de la prise de rituximab, un médicament utilisé pour traiter les cancers du sang et les affections inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde sévère[3].

2. Le plaignant, un biologiste et lui-même un patient cancéreux, soutient que l'incidence de la LEMP chez les patients utilisant le rituximab est plus élevée que les estimations officielles. Il soutient également qu'il existe un lien entre la LMP et de faibles taux de CD4 (un type de globules blancs) chez les patients traités par le rituximab. Il estime que le test dit «Stratify JCV» devrait également être utilisé pour les patients recevant du rituximab. Le plaignant est en contact avec l’EMA à ce sujet depuis le début de 2017. À l’appui de ses arguments, le plaignant a communiqué à l’EMA les résultats de diverses études scientifiques.

3. En mars 2017, l’EMA a informé le plaignant que le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC)[4], le comité de l’EMA chargé de surveiller la sécurité des médicaments à usage humain déjà sur le marché, évaluait le dernier «rapport périodique actualisé sur la sécurité» du rituximab. Un «rapport périodique actualisé de sécurité» est un rapport fourni à l’EMA, à intervalles réguliers, par l’entreprise qui commercialise un médicament. Il contient une évaluation du rapport bénéfice/risque d’un médicament et inclut les résultats de toutes les études réalisées avec le médicament, tant dans ses utilisations autorisées que dans ses utilisations non autorisées. L’EMA utilise les informations contenues dans un rapport périodique actualisé de sécurité pour déterminer s’il existe de nouveaux risques identifiés pour un médicament ou si l’équilibre entre les bénéfices et les risques d’un médicament a changé. Elle peut alors décider si d’autres enquêtes doivent être menées ou si elle peut prendre des mesures pour protéger le public contre les risques recensés, telles que la mise à jour des informations fournies aux professionnels de la santé et aux patients[5].

4. L’EMA a déclaré que le PRAC examinerait les questions soulevées par le plaignant et les documents fournis par celui-ci.

5. En avril 2017, des cadres supérieurs de l’EMA ont rencontré le plaignant pour clarifier la manière dont ses préoccupations étaient prises en compte.

6. En juin 2017, le PRAC a publié son évaluation du rapport périodique actualisé sur la sécurité du rituximab^[6]. Le PRAC a estimé que le rapport bénéfice/risque du rituximab restait inchangé[7]. Toutefois, le PRAC a demandé à la société qui commercialise le médicament (le «titulaire de l’autorisation de mise sur le marché») de fournir des informations complémentaires dans un délai de trois mois. Elle a également demandé au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de procéder à un examen approfondi de tous les facteurs de risque de LMP chez les patients traités par le rituximab.

7. Le plaignant n’était pas satisfait des résultats de l’évaluation et s’est adressé au Médiateur en août 2017.

L'enquête

8. Le Médiateur a ouvert une enquête sur la plainte. La position du plaignant est que l’EMA n’a pas correctement répondu à ses préoccupations concernant les éventuels effets secondaires du médicament rituximab.

9. Au cours de l’enquête, le Médiateur a dûment pris en considération les informations fournies par le plaignant ainsi que d’autres informations accessibles au public.

Traitement par l’EMA des préoccupations du plaignant

Arguments présentés au Médiateur

10. Le plaignant a fait valoir que le PRAC n'avait pas traité correctement les questions qu'il avait soulevées. Il a affirmé que l’EMA n’avait pas traité les informations qu’il avait fournies comme un «signal». Un « signal » est une information suffisamment pertinente pour suggérer une nouvelle association causale entre une intervention médicale et un événement. L’«événement» peut être soit négatif, soit bénéfique[8].

11. À l’appui de sa plainte, le plaignant a déclaré que certaines des informations qu’il avait fournies à l’EMA avaient été ignorées par le PRAC. Il relève que l’une des études auxquelles il a fait référence n’a pas été mentionnée dans l’évaluation du rapport périodique actualisé de sécurité par le PRAC. Il a également affirmé que le PRAC avait rejeté les résultats d’une étude sans fournir de motivation.

Évaluation du Médiateur

12. Le Médiateur ne considère pas que le PRAC n’a pas dûment tenu compte des informations fournies par le plaignant. Elle fonde cette conclusion sur le fait que le PRAC, dans son évaluation du rapport périodique actualisé de sécurité, mentionne et évalue explicitement les arguments et les préoccupations du plaignant.

13. En ce qui concerne sa première préoccupation, l’incidence de la LMP, le PRAC a déclaré: «L’intervention d’un tiers[[9]] a suggéré que l’incidence/fréquence de la LMP [...] ne fournit pas une présentation fidèle des données. Les références suivantes ont été fournies par le tiers: [...]» (soulignement ajouté). L’une des références mentionnées par le PRAC est l’étude qui, selon le plaignant, avait été ignorée.

14. Le PRAC a ajouté ce qui suit: «Lesréférences fournies par le tiers ont été examinées par le PRAC et ne permettent pas à elles seules de calculer l’incidence réelle de la LMP [...]; ni les données fournies dans le [rapport périodique actualisé de sécurité] individuel et l’examen cumulé» ne permettent un tel calcul.

15. Le PRAC a donc conclu que «[le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] devrait examiner l’incidence de la LMP chez les patients traités par le rituximab et stratifié par indication et par cadre clinique [...] en utilisant toutes les informations disponibles. Cet examen devrait inclure toutes les données bibliographiques disponibles, y compris les références ci-dessus [c’est-à-dire la documentation fournie par le plaignant, y compris l’étude qu’il juge essentielle]» (soulignement ajouté).

16. En ce qui concerne la deuxième préoccupation du plaignant, à savoir de faibles niveaux de CD4 chez les patients traités par le rituximab, le PRAC a déclaré: «Lors de la préparation du [rapport périodique actualisé de sécurité], il a été demandé au [titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] d’analyser plus en détail et de commenter un signal précédent “pourcentage de lymphocytes CD4 diminué” clôturé dans le dernier [rapport périodique actualisé de sécurité]. [...] Dans l’ensemble, sur la base de l’évaluation de l’ensemble des données fournies, le PRAC estime que le signal «diminution des lymphocytes CD4» devrait être rouvert et examiné plus en détail par [le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché]. Par conséquent, [le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] est invité à fournir un examen cumulatif de la diminution globale de [CD4] [...] en tenant compte de toutes les données pertinentes (spontanées, essais cliniques, littérature) ventilées par indication. [...] L’incidence de ce réexamen sur le rapport bénéfice/risque des produits devrait également être examinée et toute proposition pertinente visant à mettre à jour le [résumé des caractéristiques du produit] devrait être formulée»(soulignement ajouté).

17. En ce qui concerne la troisième préoccupation du plaignant, à savoir l’utilisation éventuelle du test «Stratify JCV», qui est actuellement utilisé pour un autre médicament (natalizumab), le PRAC a déclaré: «Au cours de cette procédure [d’évaluation unique du rapport périodique actualisé sur la sécurité], le tiers a également indiqué que le test de détection des anticorps anti-CVJ (STRATIFY JCV) devrait être utilisé comme mesure de minimisation des risques chez les patients traités par [rituximab]. [...] StratifyJCV n'a pas été validé pour les populations de patients traités par le rituximab [...] qui présentent des problèmes d'immunocompétence différents de ceux des patients traités par le natalizumab et on ignore si ces conclusions peuvent être extrapolées aux patients traités par le rituximab. [...] D'autres données sont nécessaires pour évaluer si les patients atteints de rituximab peuvent être stratifiés en fonction du risque de développer une LMP à l'aide de tests de diagnostic JCV [...]. Il est donc demandé au [titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] d’examiner tous les facteurs de risque de LMP chez les patients traités par le rituximab, de discuter de la nécessité de stratégies de stratification des risques de LMP et de proposer un algorithme de stratification des risques. En particulier, le [titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] devrait discuter de l’utilité des tests de diagnostic JCV [...]» (soulignement ajouté).

18. En juin 2017, le PRAC a demandé au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de fournir sa réponse dans un délai de trois mois[10]. Lors de sa réunion de juillet 2017, le PRAC a décidé de demander l’avis d’un groupe d’experts ad hoc dans le cadre de la procédure[11].

19. Le plaignant a également fait valoir que l’EMA aurait dû traiter ses préoccupations conformément au règlement d’exécution (UE) no 520/2012de la Commission [12] et aux règles internes de l’EMA sur la gestion des signaux pour les produits autorisés au niveau central sur la base dudit règlement[13].

20. Le Médiateur note que c’est le PRAC qui est chargé d’analyser et de hiérarchiser les signaux[14]. Tout travail du personnel de l’EMA sur la gestion des signaux a trait à l’identification des signaux potentiels qui justifient une analyse par le PRAC[15]. Étant donné que les préoccupations soulevées par le plaignant étaient déjà en cours d’évaluation par le PRAC, il n’était pas nécessaire que le personnel de l’EMA entreprenne une telle action préparatoire. La Médiatrice note également que le PRAC a explicitement déclaré que «le signal “diminution des lymphocytes CD4” devrait être rouvert »(soulignement ajouté).

21. Le Médiateur conclut donc que le PRAC a pris très au sérieux les informations fournies par le plaignant et y a donné suite. En outre, il est clair que le PRAC réexaminera les préoccupations du plaignant sur la base des données supplémentaires à fournir par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

22. Le plaignant n’est pas d’accord avec toutes les conclusions scientifiques du PRAC. Toutefois, le Médiateur ne remet pas en cause le bien-fondé des évaluations scientifiques effectuées par des comités scientifiques spécialisés tels que le PRAC[16].

Conclusion

Sur la base de l’enquête, la Médiatrice clôt cette affaire avec la conclusion suivante[17]:

Il n’y a pas eu de mauvaise administration de la part de l’Agence européenne des médicamentsdans le traitement des préoccupations du plaignant concernant d’éventuels effets secondaires du médicament rituximab.

Le plaignant et l’Agence européenne des médicaments seront informés de cette décision.

Emily O'Reilly

Médiateur européen

Strasbourg, le 14/12/2017

[1] De plus amples informations sont disponibles à l’adresse suivante: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Progressive-Multifocal-Leukoencephalopathy-Information-Page

[2] http://www.ema.europa.eu/docs/fr_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf

[3] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000165/human_med_000897.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

[4] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

[5] De plus amples informations sont disponibles à l’adresse suivante: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp

[6] Rapport périodique actualisé de sécurité du PRAC EMA/PRAC/345796/2017.

[7] Procès-verbal de la réunion du PRAC des 6 et 9 juin 2017, EMA/PRAC/478147/2017, pages 37 à 39, disponible à l’adresse suivante: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[8] Voir l’article 19 du règlement d’exécution (UE) no 520/2012 de la Commission [règlement d’exécution (UE) no 520/2012 de la Commission du 19 juin 2012 relatif à l’exercice d’activités de pharmacovigilance prévues par le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil et la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (JO 2012, L 159, p. 5)], disponible à l’adresse suivante: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:FR:PDF).

[9] Le Médiateur suppose qu'il s'agit du plaignant.

[10] Dans le cadre d'une procédure spécifique, une mesure dite juridiquement contraignante. De plus amples informations sont disponibles à l’adresse suivante: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000037.jsp&mid=WC0b01ac0580023e7a

[11] Procès-verbal de la réunion du PRAC des 6 et 9 juin 2017, EMA/PRAC/478147/2017, page 39, disponible à l’adresse suivante: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf

[12] En particulier, l’article 21 du règlement d’exécution (UE) no 520/2012 de la Commission. Voir note de bas de page 8.

[13] Procédure opératoire normalisée de l’EMA sur la gestion des signaux pour les produits autorisés de manière centralisée, SOP/H/3065, disponible à l’adresse suivante: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_SOP/2009/09/WC500002962.pdf

[14] Article 21, paragraphe 5, en liaison avec l’article 28 bis, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004 [règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1), version consolidée disponible à l’adresse suivante: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:FR:PDF): «Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance procède à l’analyse initiale et à la hiérarchisation des signaux de nouveaux risques ou de risques qui ont modifié ou modifient le rapport bénéfice/risque. Lorsqu’elle estime qu’une action de suivi peut être nécessaire, l’évaluation de ces signaux et l’accord sur toute action ultérieure concernant l’autorisation de mise sur le marché sont effectués dans un délai proportionné à l’ampleur et à la gravité de la question» (soulignement ajouté).

[15] Voir, par exemple, page 9 de la procédure opératoire standard de l’EMA sur la gestion du signal pour les produits autorisés de manière centralisée, lien disponible à la note de bas de page 13.

[16] Décision dans l’affaire 1475/2016/JAS concernant le traitement par l’Agence européenne des médicaments de la procédure de saisine relative aux vaccins contre le virus du papillome humain (VPH), point 21, disponible à l’adresse suivante: https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/84736/html.bookmark

[17] Des informations sur la procédure de réexamen sont disponibles sur le site web du Médiateur: http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark