Abstract

Deze zaak betrof de wijze waarop het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een “verwijzingsprocedure” heeft uitgevoerd, een procedure voor de behandeling van vragen met betrekking tot geneesmiddelen die al in de EU op de markt zijn. De specifieke verwijzingsprocedure had betrekking op vaccins tegen het humaan papillomavirus (HPV). HPV-vaccins voorkomen infecties met de meest voorkomende soorten HPV, die baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken.

De procedure werd uitgevoerd door het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC), de commissie van het EMA die verantwoordelijk is voor het toezicht op de veiligheid van geneesmiddelen op de markt. Het doel van de procedure was om te onderzoeken of er enig bewijs is van een oorzakelijk verband tussen HPV-vaccinatie en twee syndromen, complex regionaal pijnsyndroom (CRPS), een chronische pijnaandoening die de ledematen aantast, en posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), een aandoening waarbij de hartslag toeneemt na zitten of staan, waardoor symptomen zoals duizeligheid en flauwvallen worden veroorzaakt. Het PRAC concludeerde dat uit het bewijsmateriaal niet bleek dat HPV-vaccins CRPS of POTS veroorzaken. Deze bevinding werd later bevestigd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het EMA. De bevinding wordt gedeeld door andere volksgezondheidsinstanties over de hele wereld.

De klagers uitten hun bezorgdheid over de behandeling van de verwijzingsprocedure, de transparantie en openheid ervan en de onpartijdigheid ervan. Zij waren het voornamelijk oneens met de aard van het wetenschappelijke werk van het PRAC.

Het Bureau van de Europese Ombudsman is geen wetenschappelijk orgaan. De rol van de Ombudsman omvat niet het beoordelen van de verdiensten van wetenschappelijke evaluaties door gespecialiseerde wetenschappelijke agentschappen, zoals de beoordeling door het EMA van de veiligheid van een geneesmiddel.

De Ombudsman kan echter trachten te beoordelen of wetenschappelijke organen zoals het EMA over de nodige procedurele waarborgen beschikken om ervoor te zorgen dat het onderzoek van wetenschappelijk bewijs volledig en onafhankelijk is, en of deze waarborgen in een bepaalde procedure naar behoren zijn toegepast.

Na haar onderzoek naar de procedurele aspecten waarover de Ombudsman klaagt, concludeert zij dat in haar onderzoek geen procedurele kwesties aan het licht zijn gekomen die het werk en de conclusies van het PRAC in de verwijzingsprocedure negatief hadden kunnen beïnvloeden. Het onderzoek van het wetenschappelijk bewijs was volledig en onafhankelijk.

Gezien het belang van het waarborgen van het vertrouwen van de burgers in de procedures van organen zoals het EMA, stelt de Ombudsman voor dat het EMA proactief zoveel mogelijk informatie openbaar maakt over de wetenschappelijke werkzaamheden van zijn comités.

Naar aanleiding van een suggestie van de Ombudsman tijdens haar onderzoek stemde het EMA ermee in de vertrouwelijkheidsvereisten voor deskundigen te herzien, zodat deskundigen in het openbaar details van het wetenschappelijke debat kunnen bespreken zodra dat debat is afgerond.

De Ombudsman stelt ook voor dat het EMA meer informatie verstrekt over de relevante documenten waarover het beschikt, zodat het voor burgers gemakkelijker is om toegang tot dergelijke documenten te vragen.

Tot slot is de Ombudsman van mening dat het beleid inzake belangenconflicten van het EMA volledig is nageleefd tijdens de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins. Er zijn geen belangenconflicten vastgesteld. De betrokken procedure werd derhalve geacht in volledige onafhankelijkheid door de betrokken wetenschappelijke deskundigen te zijn uitgevoerd.

De Ombudsman concludeert dat er geen sprake was van wanbeheer door het EMA bij de behandeling van de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins.

Achtergrond van de klacht

1. De klacht, ingediend door drie onderzoekers, een arts en een lid van het Europees Parlement, heeft betrekking op de behandeling door het Europees Medisch Agentschap van de zogenaamde verwijzingsprocedure voor vaccins tegen humaan papillomavirus (HPV)[1].

2. HPV-vaccins voorkomen infecties met de meest voorkomende typen HPV, die met name baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken. Baarmoederhalskanker is de vierde meest voorkomende kanker bij vrouwen wereldwijd, met ongeveer een kwart miljoen sterfgevallen per jaar [2]. Alleen al in de Europese Unie worden jaarlijks 34.000 vrouwen gediagnosticeerd met baarmoederhalskanker en sterven er jaarlijks 13.000 Europese vrouwen aan [3].

3. Tot op heden hebben gegevens van klinische proeven en postmarketingsurveillance op verschillende continenten aangetoond dat HPV-vaccins veilig zijn [4]. Sinds de eerste toelating van een HPV-vaccin in 2006 zijn wereldwijd meer dan 270 miljoen doses HPV-vaccins gedistribueerd. In een evaluatie van 2017 door het Global Advisory Committee on Vaccine Safety [5] (GACVS), een groep onafhankelijke deskundigen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), werden geen bijwerkingen van de vaccins vastgesteld, behalve flauwvallen, een veel voorkomende angst- of stressgerelateerde reactie op de injectie en zeer zeldzame gevallen (ongeveer 1,7 gevallen per miljoen doses) van anafylaxie (wat de technische naam is voor een ernstige allergische reactie). Over het geheel genomen beschouwt het GACVS HPV-vaccins als “zeer veilig”[6].

4. Aangezien de WHO HPV-vaccins als veilig en doeltreffend beschouwt, beveelt zij aan HPV-vaccins op te nemen in nationale immunisatieprogramma's [7]. De EU-lidstaten hebben deze aanbeveling opgevolgd [8]. Volgens het GACVS zijn de voordelen van deze programma’s al duidelijk: Verschillende landen die HPV-vaccins hebben geïntroduceerd, hebben een daling van 50% gemeld van het aantal baarmoederhalskanker precancereuze laesies bij jongere vrouwen. Daarentegen steeg het sterftecijfer als gevolg van baarmoederhalskanker in andere landen, waar HPV-vaccinatie niet proactief wordt aanbevolen [9].

5. In de EU ligt de verantwoordelijkheid voor de toelating van en het veiligheidstoezicht op HPV-vaccins bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Binnen het EMA is het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC)[10] belast met het toezicht op de veiligheid van geneesmiddelen die al op de markt zijn. De leden van het PRAC zijn nationale deskundigen die worden voorgedragen door de EU-lidstaten, IJsland en Noorwegen. Het PRAC omvat ook onafhankelijke wetenschappelijke deskundigen en vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties en beroepen in de gezondheidszorg, die alle door de Europese Commissie zijn benoemd [11]. De namen van alle PRAC-leden worden door het EMA openbaar gemaakt. De belangenverklaringen van alle PRAC-leden worden ook door het EMA openbaar gemaakt.

6. De EU heeft een systeem opgezet dat toezicht houdt op de veiligheid van geneesmiddelen tijdens het gebruik ervan in de praktijk (activiteiten op dit gebied worden “geneesmiddelenbewaking” genoemd [12]). Een cruciaal onderdeel van deze inspanningen is het beheren en analyseren van informatie over vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen. In de EU wordt informatie over dergelijke reacties verzameld in de EudraVigilance-databank [13].

7. De regels voor de werkzaamheden van het EMA omvatten een aantal zogenaamde “verwijzingsprocedures”, die worden gebruikt om de veiligheids- of baten-risicoverhouding van een geneesmiddel na de toelating ervan te waarborgen [14]. Tijdens een dergelijke procedure zijn de wetenschappelijke comités van het EMA belast met het uitvoeren van een wetenschappelijke beoordeling van de aan de orde gestelde kwestie. Doorverwijzingen naar het EMA kunnen worden ingeleid door de Commissie, een EU-lidstaat of het bedrijf dat een geneesmiddel in de handel brengt.

8. Wat HPV-vaccins betreft, is de verwijzingsprocedure gebruikt om te onderzoeken of er een verband bestaat tussen de vaccins en twee syndromen, bekend als complex regionaal pijnsyndroom (CRPS, een chronische pijnaandoening die de ledematen aantast) en posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS, een aandoening waarbij de hartslag toeneemt na zitten of staan, wat symptomen veroorzaakt zoals duizeligheid en flauwvallen, evenals hoofdpijn, pijn op de borst en zwakte). Beide syndromen komen voor in de algemene bevolking, ongeacht vaccinatie, en kunnen overlappen met andere aandoeningen, waardoor de diagnose moeilijk is, zowel bij de algemene bevolking als bij gevaccineerde personen [15]. De verwijzingsprocedure is in juli 2015 op verzoek van Denemarken door de Commissie ingeleid [16]. De Commissie heeft het EMA verzocht advies uit te brengen over de vraag of er aanwijzingen waren voor een oorzakelijk verband tussen HPV-vaccinatie en CRPS en/of POTS en, zo ja, of er wijzigingen in de productinformatie nodig waren [17].

9. Na de start van de raadplegingsprocedure heeft het PRAC het Britse PRAC-lid aangewezen als PRAC-rapporteur. Het PRAC heeft ook het Zweedse PRAC-lid en het Belgische PRAC-lid voorgedragen als corapporteurs [18]. Deze drie PRAC-leden namen het voortouw in de wetenschappelijke beoordeling. Het PRAC heeft ook een lijst opgesteld met vragen die moeten worden beantwoord door de bedrijven die de vaccins in de handel brengen (de zogenaamde houders van een vergunning voor het in de handel brengen of houders van een vergunning voor het in de handel brengen). Deze vragen zijn later gepubliceerd ^[19]. De antwoorden van de vergunninghouders werden vervolgens gedeeld met elk PRAC-lid, samen met de beoordeling door de (co-)rapporteurs van de antwoorden en van andere beschikbare gegevens, bijvoorbeeld van EudraVigilance.

10. Tijdens zijn evaluatie heeft het PRAC ook de wetenschappelijke adviesgroep inzake vaccins (SAG-V)^[20] geraadpleegd, die is samengesteld uit onafhankelijke deskundigen op het gebied van vaccins, die het PRAC advies heeft verstrekt over een aantal vragen. De SAG-V-bijeenkomst waarin HPV-vaccins werden besproken, omvatte ook deskundigen op het gebied van de onderzochte syndromen, neurologie, cardiologie en farmaco-epidemiologie. Het advies van SAG-V aan het PRAC werd later openbaar gemaakt als onderdeel van het eindbeoordelingsverslag [21].

11. In november 2015 concludeerde het PRAC dat uit het bewijsmateriaal niet bleek dat HPV-vaccins CRPS of POTS veroorzaken. Uit de beoordeling bleek geen bewijs dat de totale percentages van deze syndromen bij gevaccineerde meisjes verschilden van de verwachte percentages van deze syndromen in deze leeftijdsgroepen, zelfs rekening houdend met mogelijke onderrapportage. Het PRAC was daarom van mening dat er geen reden was om de manier waarop de vaccins werden gebruikt te wijzigen of om de huidige productinformatie te wijzigen. Het PRAC verklaarde ook dat de voordelen van HPV-vaccins nog steeds opwegen tegen eventuele risico's. Het 40 bladzijden tellende beoordelingsverslag van het PRAC is vervolgens openbaar gemaakt ^[22].

12. De conclusies van het PRAC worden gedeeld door andere overheidsinstanties. In 2017 bevestigde het GACVS van de WHO zijn bevinding van 2016 [23] dat er geen aanwijzingen waren voor een oorzakelijk verband tussen het HPV-vaccin en CRPS of POTS [24]. In de Verenigde Staten heeft de monitoring door de Centers for Disease Control and Prevention na HPV-vaccinatie geen veiligheidsproblemen met betrekking tot CRPS of POTS vastgesteld [25].

13. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA [26], het voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik bevoegde comité bestaande uit door elke EU-lidstaat benoemde deskundigen op hoog niveau [27], stemde unaniem in met de aanbeveling van het PRAC. Het CHMP heeft bijgevolg geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding van HPV-vaccins gunstig bleef en heeft aanbevolen de vergunningen voor het in de handel brengen ^{te handhaven [28].}

14. In januari 2016 heeft de Commissie besluiten vastgesteld tot handhaving van de vergunningen voor het in de handel brengen van HPV-vaccins [29].

15. In mei 2016 hebben de klagers contact opgenomen met het EMA over de behandeling van deze verwijzingsprocedure. Ze vroegen het EMA ook om gerelateerde documenten. Het EMA heeft de klagers geantwoord en hun toegang verleend tot de gevraagde documenten (notulen van de SAG-V-vergadering).

16. De klagers dienden in oktober 2016 een klacht in bij de Ombudsman.

Het onderzoek

17. De Ombudsman heeft een onderzoek ingesteld naar de klacht. Het standpunt van de klagers luidt als volgt:

1) het PRAC van het EMA heeft fouten gemaakt bij de behandeling van de verwijzingsprocedure;

2) De verwijzingsprocedure was onvoldoende transparant en open;

3) De behandeling van belangenconflicten in verband met de verwijzingsprocedure was ontoereikend.

18. De Ombudsman had eerst een ontmoeting met het EMA om de bezwaren van de klagers te verduidelijken. De Ombudsman verzocht het EMA vervolgens een aantal vragen te beantwoorden op basis van de argumenten van de klagers. De Ombudsman ontving ook de opmerkingen van de klagers over het antwoord van het EMA. Ten slotte heeft de Ombudsman het EMA verzocht haar de niet-geredigeerde versies te verstrekken van alle interne verslagen die tijdens de verwijzingsprocedure zijn opgesteld. In het besluit van de Ombudsman wordt rekening gehouden met al het bovenstaande en met de uitgebreide documentatie die ter beschikking is gesteld.

Beoordeling door de Ombudsman van de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins

19. De klacht en de analyse ervan zijn noodzakelijkerwijs gedetailleerd en complex. Dit besluit geeft daarom een overzicht van de belangrijkste bevindingen, terwijl een gedetailleerde beoordeling van de argumenten van de klagers in de bijlage is opgenomen.

Beoordeling door het PRAC

20. De klager heeft een aantal punten van zorg naar voren gebracht met betrekking tot de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins. In de verwijzingsprocedure werd het PRAC verzocht een wetenschappelijke beoordeling uit te voeren, namelijk om te beoordelen of er bewijs was van een oorzakelijk verband tussen HPV-vaccinatie en de syndromen CRPS en POTS [30].

21. Het Bureau van de Europese Ombudsman is geen wetenschappelijk orgaan. De Ombudsman behandelt klachten over administratieve activiteiten en het valt niet binnen haar mandaat ^[31] om de verdiensten van wetenschappelijke evaluaties door gespecialiseerde wetenschappelijke agentschappen te onderzoeken.

22. De Ombudsman kan echter trachten te beoordelen of wetenschappelijke organen zoals het EMA over de nodige procedurele waarborgen beschikken om ervoor te zorgen dat het wetenschappelijk advies dat zij ontvangen zo volledig en onafhankelijk mogelijk is, en of deze waarborgen in een bepaalde procedure naar behoren zijn toegepast [32].

23. Wat de procedure betreft, merkt de Ombudsman op dat de leden van het PRAC hun besluit over de verwijzingsprocedure hebben genomen op basis van uitgebreide gegevens. Die gegevens zijn verstrekt door de bedrijven die HPV-vaccins op de markt brengen, maar ook uit andere bronnen, waaronder de eigen gegevensbank van het EMA over bijwerkingen, de lidstaten en de door patiëntengroepen ingediende gegevens. De (co-)rapporteurs, de PRAC-leden die het voortouw hebben genomen bij de wetenschappelijke beoordeling, hebben al die gegevens geëvalueerd, die vervolgens met alle leden van het PRAC zijn gedeeld. Alle PRAC-leden kregen vervolgens de gelegenheid om opmerkingen te maken over alle beschikbare gegevens en de conclusies van de (co)rapporteurs. Eventuele opmerkingen van de leden van het PRAC zijn door de (co)rapporteurs behandeld.

24. De leden van het PRAC hebben aan het begin van de procedure verschillende standpunten naar voren gebracht. Na de evaluatie van al het bewijsmateriaal en na de gedachtewisselingen in het PRAC en overleg met een groep onafhankelijke deskundigen verklaarde elk lid van het PRAC echter dat de vaccins de twee onderzochte syndromen, CRPS en POTS, niet veroorzaken.

25. Aangezien elk lid van het PRAC het eens was met de conclusie dat de vaccins de twee onderzochte syndromen niet veroorzaken, moet de Ombudsman derhalve van mening zijn dat elk PRAC-lid van mening was dat eventuele initiële problemen adequaat waren aangepakt. De bevindingen van het PRAC werden vervolgens goedgekeurd door het CHMP, het hoogste comité van het EMA voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Als voorzorgsmaatregel en in overeenstemming met de praktijk van veel geneesmiddelen heeft het PRAC aanbevolen de veiligheid van HPV-vaccins zorgvuldig te blijven controleren.

26. De klagers betwisten voornamelijk het wetenschappelijke werk van het PRAC. Zij zijn het niet eens met de wetenschappelijke bevindingen van het PRAC, die gebaseerd waren op de beschikbare gegevens. Zij trekken ook de wetenschappelijke geschiktheid in twijfel van de methode die is toegepast om die gegevens te identificeren. Zoals reeds uiteengezet, is de Ombudsman niet in staat een standpunt in te nemen over wetenschappelijke vraagstukken. Zij merkt echter op dat de deskundigen van het PRAC overeenstemming hebben bereikt over hun conclusies. Het standpunt van het PRAC werd bevestigd door het CHMP, opnieuw een comité dat ook uit gekwalificeerde deskundigen bestaat.

27. In het licht van het bovenstaande stelt de Ombudsman vast dat er geen sprake is van wanbeheer met betrekking tot de wijze waarop het PRAC zijn werkzaamheden heeft uitgevoerd.

28. De Ombudsman erkent de inherente moeilijkheden bij het communiceren van een zeer complexe wetenschappelijke procedure, zoals de verwijzing van een geneesmiddel. Zij stelt daarom voor dat het EMA manieren vindt om meer in detail uit te leggen — bijvoorbeeld door meer informatie online te publiceren — hoe zijn wetenschappelijke comités tot conclusies komen en hoe meningsverschillen die tijdens de beoordeling ontstaan, worden aangepakt.

Over transparantie en openheid

29.  De klagers voerden aan dat de vertrouwelijkheid die het EMA van zijn wetenschappelijke deskundigen verlangt, te beperkend is. De Ombudsman is het ermee eens dat transparantie rond dergelijke besprekingen het vertrouwen in de werkzaamheden van het EMA en het EMA vergroot.

30. De Ombudsman suggereerde daarom dat het EMA de situatie zou kunnen verbeteren. Het EMA heeft nu besloten zijn standaardverklaringen inzake vertrouwelijkheid te herzien, zodat deskundigen onder bepaalde voorwaarden het debat dat in wetenschappelijke comités zoals het PRAC heeft plaatsgevonden, openbaar kunnen bespreken zodra een zaak is afgerond.

31. De Ombudsman stelde het EMA ook voor te overwegen om lijsten van al zijn relevante documenten over specifieke verwijzingsprocedures openbaar te maken. Dit zou het voor burgers gemakkelijker maken om relevante documenten te identificeren en de administratieve lasten voor het EMA verminderen. Als alternatief kan het EMA andere manieren overwegen om burgers te helpen bij het identificeren van dergelijke documenten.

32. Tot slot is de Ombudsman van mening dat het besluit van het EMA om de namen van sommige van zijn personeelsleden te schrappen uit door de klagers gevraagde documenten in overeenstemming was met de EU-regels inzake gegevensbescherming [33].

Over vermeende belangenconflicten

33. De klagers maakten zich zorgen over de praktijken van het EMA op het gebied van belangenconflicten met betrekking tot zijn wetenschappelijke deskundigen, zoals de deskundigen die betrokken zijn bij de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins.

34. De wetenschappelijke deskundigen van het EMA vallen onder het beleid van het EMA inzake de omgang met concurrerende belangen van leden en deskundigen van wetenschappelijke comités [34]. Als onderdeel hiervan houdt het EMA een openbare databank bij van alle deskundigen die lid zijn van de wetenschappelijke comités, werkgroepen en andere groepen van het EMA of die anderszins wetenschappelijke expertise leveren [35]. Deze databank bevat de belangenverklaringen van de deskundigen. Elk jaar ondertekenen de deskundigen de verklaring, zodat het EMA kan controleren of zij geen financiële of andere belangen in de farmaceutische industrie hebben die van invloed kunnen zijn op hun onpartijdigheid.

35. Een van de zorgen van de klagers was dat zij in de databank geen verklaringen konden vinden van twee van de deskundigen die betrokken waren geweest bij de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins.

36. De Ombudsman heeft het EMA verzocht de ontbrekende verklaringen te verstrekken, hetgeen het heeft gedaan. Uit deze verklaringen kwamen geen belangen naar voren die hun onafhankelijkheid in gevaar hadden kunnen brengen, zodat hun deelname aan de procedure legitiem werd geacht. Het EMA legde uit dat deze verklaringen niet in zijn databank waren opgenomen omdat hun oude verklaringen waren verlopen en automatisch uit de databank waren verwijderd toen de klagers probeerden er toegang toe te krijgen. De Ombudsman merkt op dat het regelmatig vernieuwen van renteverklaringen een goede administratieve praktijk is.

37. De klagers uitten ook hun bezorgdheid over de deelname van bepaalde deskundigen aan de SAG-V, de deskundigengroep die het PRAC adviseerde. Na de belangenverklaringen van alle deskundigen in kwestie te hebben verkregen en onderzocht, concludeert de Ombudsman dat de besluiten betreffende de deelname van deskundigen aan de SAG-V redelijk waren en in overeenstemming waren met het beleid inzake belangenconflicten van het EMA.

Conclusie

Op basis van het onderzoek sluit de Ombudsman deze zaak af met de volgende conclusie [36]:

Er was geen sprake van wanbeheer door het Europees Geneesmiddelenbureau bij de behandeling van de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins.

De klagers en het EMA zullen van dit besluit in kennis worden gesteld.

Suggesties voor verbetering

De Ombudsman stelt voor dat het Europees Geneesmiddelenbureau blijft zoeken naar manieren om het publiek meer in detail uit te leggen hoe zijn wetenschappelijke comités tot wetenschappelijke conclusies komen en hoe meningsverschillen die tijdens de beoordeling ontstaan, worden aangepakt. Dit kan bijvoorbeeld door meer informatie online te publiceren.

De Ombudsman stelt voor dat het Europees Geneesmiddelenbureau overweegt lijsten openbaar te maken van alle relevante documenten die het in zijn bezit heeft met betrekking tot een specifieke verwijzingsprocedure, of dat het EMA andere manieren overweegt om burgers te helpen bij het identificeren van de documenten die zij wensen te verkrijgen.

Emily O'Reilly
Europese Ombudsman

Straatsburg, 16/10/2017

 

Bijlage - Gedetailleerde beoordeling van de argumenten van de klagers

Beoordeling door het PRAC

Overzicht van de verwijzingsprocedure

1. De verwijzingsprocedure van het EMA voor HPV-vaccins bestond uit de volgende stappen [37]:

Datum	Procedurele stappen
juli 2015	De Europese Commissie start de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins [38]
6-9 juli 2015	Het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) van het EMA start zijn procedure, benoemt (co)rapporteurs en stelt een lijst vast van vragen [39] die moeten worden beantwoord door de bedrijven die de HPV-vaccins verkopen (deze bedrijven staan bekend als houders van een vergunning voor het in de handel brengen of houders van een vergunning voor het in de handel brengen)[40]
augustus 2015	De houders van de vergunning voor het in de handel brengen dienen hun antwoorden in bij het PRAC
25 september 2015	De voorlopige beoordelingsverslagen van de rapporteur en de twee corapporteurs worden verspreid onder het PRAC en het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA.
5-8 oktober 2015	Het PRAC stelt een lijst van vragen voor de deskundigen van de wetenschappelijke adviesgroep inzake vaccins (SAG-V) vast [41]
21 oktober 2015	Vergadering van de SAG-V
28 oktober 2015	Bijgewerkte voorlopige beoordelingsverslagen van (co-)rapporteurs worden verspreid onder het PRAC en het CHMP
3-6 november 2015	Het PRAC neemt bij consensus zijn conclusie aan dat het beschikbare bewijsmateriaal niet kan aantonen dat HPV-vaccins CRPS en POTS veroorzaken en beveelt aan de vergunningen voor het in de handel brengen te handhaven [42].
16-19 november 2015	Het CHMP is het eens met de bevindingen van het PRAC en neemt bij consensus een advies aan waarin wordt aanbevolen de vergunningen voor het in de handel brengen van HPV-vaccins te handhaven [43].

De voorlopige beoordelingsverslagen

2. Zoals uit bovenstaande tabel blijkt, hebben de rapporteur (het Britse PRAC-lid) en de twee corapporteurs (het Zweedse PRAC-lid en het Belgische PRAC-lid) in verschillende stadia van de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins twee rondes van voorlopige beoordelingsverslagen opgesteld. De klagers voerden aan dat uiteenlopende standpunten van de PRAC-corapporteurs in deze verslagen buiten beschouwing werden gelaten in het definitieve, openbaar beschikbare beoordelingsverslag van het PRAC ^[44].

3. In de eerste voorlopige beoordelingsverslagen van september 2015 hebben de corapporteurs en de rapporteur, die elk verantwoordelijk zijn voor verschillende HPV-vaccins en de laatste ook verantwoordelijk zijn voor de algemene beoordeling, voornamelijk de antwoorden van de houders van vergunningen voor het in de handel brengen op de vragen van het PRAC geanalyseerd en in detail beoordeeld. Het verslag van de rapporteur bevat ook een samenvatting van de verslagen van de corapporteurs en een beoordeling van de voorlopige conclusies van de corapporteurs. Alle drie de voorlopige beoordelingsverslagen werden vervolgens ter beschikking gesteld van alle PRAC-leden, die werden uitgenodigd om opmerkingen te maken.

4. Het EMA verklaarde dat de adviezen in de voorlopige beoordelingsverslagen “werk in uitvoering” vormden en dat deze adviezen konden en konden worden gewijzigd als gevolg van de beraadslagingen en discussies tussen de PRAC-leden. Volgens het EMA worden alle adviezen en standpunten besproken in de desbetreffende commissie en worden kwesties opgelost tijdens de discussies in de plenaire commissie of in overleg met andere deskundigen. Het EMA verklaarde dat de voorlopige conclusies van de (co)rapporteurs “het PRAC geenszins binden aan zijn definitieve conclusies, waarin rekening wordt gehouden met de standpunten van alle PRAC-leden, de tijdens de procedure vastgestelde onzekerheden en de antwoorden op wetenschappelijke vragen van het PRAC”. In dit geval had een van de corapporteurs bijvoorbeeld bepaalde standpunten heroverwogen naar aanleiding van opmerkingen van de lidstaten en de inbreng van de SAG-V-deskundigen.

5. Het EMA zei dat elk PRAC-lid (met inbegrip van elke corapporteur) dat aan het einde van de procedure nog steeds voorbehouden heeft, deze punten van zorg aan de orde kan stellen door tegen de meerderheid van de commissieleden te stemmen en een afwijkend standpunt kenbaar te maken. De redenen voor eventuele uiteenlopende standpunten worden vervolgens openbaar gemaakt als onderdeel van de documentatie over het resultaat van de procedure [45].

6. De Ombudsman merkt op dat alle leden van het PRAC de voorlopige beoordelingsverslagen van de (mede)rapporteurs hebben ontvangen en de gelegenheid hebben gehad opmerkingen te maken en eventuele daarin naar voren gebrachte standpunten te bespreken. Hoewel sommige leden in de loop van de procedure uiteenlopende meningen hebben geuit, waren zij uiteraard van mening dat hun standpunten aan het einde van de procedure naar behoren waren behandeld. Dit blijkt uit het feit dat alle PRAC-leden, met inbegrip van beide corapporteurs, het eens waren met de definitieve aanbeveling van het PRAC [46]. In tegenstelling tot wat de klagers beweren, werd geen van de corapporteurs, noch enig ander PRAC-lid, door het PRAC “overruled”.

Publicatie van de voorlopige beoordelingsverslagen

7. De klagers voerden aan dat het definitieve, openbaar beschikbare beoordelingsverslag niet de standpunten van de corapporteurs in hun voorlopige beoordelingsverslagen weergaf. Deze verslagen, die tijdens een procedure verschillende wijzigingen kunnen ondergaan, worden niet proactief openbaar gemaakt.

8. De Ombudsman heeft het EMA verzocht te overwegen meer informatie over zijn beoordelingen beschikbaar te stellen, onder meer over de wijze waarop eventuele uiteenlopende standpunten die tijdens het proces naar voren zijn gebracht, worden aangepakt.

9. Het EMA antwoordde dat meningsverschillen openbaar worden gemaakt als bijlage bij het eindverslag als die verschillen blijven bestaan tot de goedkeuring van het eindverslag (zie bijvoorbeeld voetnoot 45). Indien dergelijke voorlopige standpunten aan het einde van de procedure echter niet worden gehandhaafd, kan de bekendmaking van dergelijke informatie aanleiding geven tot verwarring over de eindconclusies.

10. Niettemin heeft het EMA verklaard dat elk verzoek om toegang van het publiek tot documenten met voorlopige standpunten, zoals de voorlopige beoordelingsverslagen van de (co)rapporteurs, wordt behandeld overeenkomstig de regels inzake toegang tot documenten [47]. Iedereen die geïnteresseerd is in de voorbereidende werkzaamheden die tot de definitieve aanbevelingen hebben geleid, kan dus een verzoek om toegang van het publiek tot die documenten indienen. Wat bijvoorbeeld de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins betreft, is het voorlopige beoordelingsverslag van een van de corapporteurs naar aanleiding van een dergelijk verzoek vrijgegeven (met slechts beperkte redactie van gegevens, bijvoorbeeld de persoonsgegevens van patiënten).

11. De Ombudsman acht de uitleg van het EMA op dit punt in het algemeen redelijk. Het is belangrijk dat het EMA de aandacht van het publiek richt op de overeengekomen bevindingen van zijn wetenschappelijke comités. Als een of meer deskundigen het niet eens zijn met deze bevindingen, moeten hun standpunten, net als in de praktijk, openbaar worden gemaakt. Alle leden van het PRAC waren het echter eens met het definitieve beoordelingsverslag over HPV-vaccins en er waren dus geen meningsverschillen aan het einde van de procedure.

12. Niettemin is de Ombudsman zich ervan bewust dat het werk van de wetenschappelijke comités van het EMA zeer complex is en mogelijk moeilijk te communiceren is met geïnteresseerde burgers. Hoewel de Ombudsman ingenomen is met de inspanningen van het EMA om dit werk uit te leggen [48], stelt zij voor dat het EMA blijft zoeken naar manieren om dit nog gedetailleerder uit te leggen, bijvoorbeeld door meer informatie online te publiceren, hoe zijn wetenschappelijke comités werken om tot wetenschappelijke conclusies te komen, en hoe meningsverschillen die tijdens de beoordeling ontstaan, worden aangepakt.

Het “bijgewerkte beoordelingsverslag”

13. De klagers hebben het EMA verzocht een aantal verklaringen in een van de voorlopige beoordelingsverslagen toe te lichten. Dit verslag, dat openbaar is gemaakt na een verzoek om toegang tot documenten, is opgesteld door een van de corapporteurs en is een actualisering van het verslag van die corapporteur van 25 september 2015. De klagers voerden aan dat uit de verklaringen in dit verslag blijkt dat de kritiek van die corapporteur later eenvoudigweg door het PRAC werd verworpen.

14. Om het argument van de klagers te kunnen beoordelen, heeft de Ombudsman het EMA verzocht haar niet-geredigeerde versies te verstrekken van alle voorlopige beoordelingsverslagen die tijdens de verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins waren opgesteld. Zoals in het bovenstaande overzicht is uiteengezet, hebben alle drie de (co)rapporteurs hun voorlopige beoordelingsverslagen eind oktober 2015 bijgewerkt, rekening houdend met aanvullende informatie die sinds de eerste versie is verzameld. Deze bijgewerkte verslagen bevatten onder meer opmerkingen van andere PRAC-leden en de beoordeling van deze opmerkingen door de (co)rapporteurs.

15. De Ombudsman merkt op dat de door de klagers bedoelde verklaringen in feite opmerkingen waren van een PRAC-lid van een lidstaat en geen opmerkingen van de corapporteur. Klagers lijken deze verklaringen te verwarren met (vermeend verworpen) kritiek van de corapporteur.

16. Uit het voorlopige verslag in kwestie blijkt dat de opmerkingen van dit PRAC-lid van de lidstaat door de corapporteur zijn beoordeeld en dat de corapporteur uitlegt hoe met deze opmerkingen wordt omgegaan. Evenzo bevatten de bijgewerkte voorlopige beoordelingsverslagen van de rapporteur en de andere corapporteur ook analyses van de van de lidstaten ontvangen opmerkingen.

17. De Ombudsman ziet niets ongepasts in dit proces, dat de normale gang van zaken in het wetenschappelijk discours weerspiegelt, waar vragen worden gesteld en vervolgens worden behandeld. Het feit dat er binnen het PRAC een open, gedetailleerde en robuuste gedachtewisseling plaatsvindt, is inderdaad geruststellend. Bovendien moet het zo zijn geweest dat alle leden van de lidstaten van het PRAC van mening waren dat hun opmerkingen naar behoren waren behandeld en in aanmerking waren genomen, aangezien alle leden het eens waren over de definitieve aanbevelingen van het PRAC.

Op consensus gebaseerde besluitvorming

18. De klagers suggereren dat wetenschappelijke comités die ernaar streven bij consensus tot besluiten te komen, zoals het PRAC, het risico lopen bevooroordeeld te zijn. De klagers baseren deze bewering op hun standpunt dat dergelijke commissies vaak een of twee dominante personen met sterke standpunten hebben.

19. De Ombudsman merkt op dat het streven naar wetenschappelijke consensus in het PRAC uitdrukkelijk bij wet is geregeld ^[49].

20. Bovendien maken wetenschappelijke instanties bij de WHO [50] en in de Verenigde Staten [51] eveneens gebruik van op consensus gebaseerde besluitvorming. De klagers beweren dat mensen in een dergelijk systeem waarschijnlijk niet het oneens zijn met de meerderheid. De Ombudsman is het daar niet mee eens. De verplichting om naar consensus te streven, waarbij alles in het werk wordt gesteld, betekent niet dat er een consensus moet worden gevonden. Het is juridisch mogelijk voor het PRAC om tot een standpunt te komen zonder een consensus te bereiken, aangezien de wet bepaalt: “Indien een dergelijke consensus niet kan worden bereikt, bestaat het advies [van het PRAC] uit het standpunt van de meerderheid van de leden en uiteenlopende standpunten, met de redenen waarop zij zijn gebaseerd [...]”[52]. Er zijn inderdaad voorbeelden van PRAC-besluiten die bij meerderheid en niet bij consensus worden genomen [53]. De Ombudsman concludeert derhalve dat wanneer het PRAC besluit een besluit bij consensus vast te stellen, zonder dat er uiteenlopende standpunten naar voren worden gebracht, zoals het heeft gedaan met betrekking tot de HPV-vaccins, dit komt doordat de leden van het PRAC, na overleg en beraadslaging onder elkaar, een gemeenschappelijk standpunt hebben bereikt over de kwesties die voor hen liggen.

21. De klagers beweren ook dat leden van de SAG-V, die door het PRAC om input over een aantal vragen werd gevraagd, onder druk werden gezet om een bepaald standpunt in te nemen.

22. De Ombudsman heeft geen aanwijzingen gezien dat er druk wordt uitgeoefend op een lid van de SAG-V. De Ombudsman merkt ook op dat de leden van de SAG-V, net als het PRAC, niet verplicht zijn een consensus te bereiken. De SAG-V kan bij meerderheid van stemmen een standpunt innemen indien geen consensus kan worden bereikt [54]. Daarom concludeert de Ombudsman dat als leden van SAG-V voornemens waren een standpunt in te nemen dat verschilde van het standpunt van zijn of haar collega's, zij dat vrij konden doen.

Door de producenten van de vaccins verstrekte informatie

23. De klagers plaatsten ook vraagtekens bij de door het PRAC toegepaste methode. Zij voerden aan dat de door de producenten van de vaccins (de houders van de vergunning voor het in de handel brengen) verstrekte informatie niet door het PRAC werd onderzocht en onafhankelijk werd beoordeeld. Volgens de klagers aanvaardde het PRAC eenvoudigweg de van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen ontvangen gegevens tegen nominale waarde.

24. De Ombudsman vroeg het EMA of de ruwe gegevens, analyses en toelichtingen over de toegepaste methodologie, met inbegrip van die van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen, ter beschikking werden gesteld van alle leden van het PRAC.

25. Het EMA legde uit dat de houders van een vergunning voor het in de handel brengen wettelijk verplicht waren om alle beschikbare gegevens waarover zij beschikten, aan de regulerende instanties te verstrekken en dat er mechanismen bestonden om ervoor te zorgen dat dit werd nageleefd. Het EMA heeft ook bevestigd dat, in overeenstemming met de standaardpraktijk, alle in het kader van de verwijzingsprocedure ingediende documentatie, ook die van houders van een vergunning voor het in de handel brengen, ter beschikking van alle PRAC-leden is gesteld, voornamelijk via een speciaal elektronisch portaal dat beschikbaar is op de website van het EMA [55].

26. De Ombudsman merkt ook op dat de voorlopige beoordelingsverslagen van de rapporteur en corapporteurs in feite een gedetailleerde beoordeling van de door de vergunninghouders verstrekte informatie bevatten. De (co-)rapporteurs beoordeelden onder meer de methodologie die door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd toegepast bij het verzamelen van informatie. De rapporteur heeft ook de beoordelingen van de corapporteurs geëvalueerd. Zoals hierboven uiteengezet, werden de gegevens en de beoordelingen van de (co-)rapporteurs vervolgens verstrekt aan alle PRAC-leden, die desgewenst opmerkingen daarover konden indienen — wat sommige van hen hebben gedaan. Het is dus niet juist dat de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekte gegevens “tegen nominale waarde” werden aanvaard. Integendeel, het werd grondig onderzocht.

27. Uit de beschikbare documentatie blijkt ook dat het PRAC zich niet uitsluitend heeft gebaseerd op door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekte informatie. Tijdens de beoordeling hebben de (co)rapporteurs ook rekening gehouden met de input van de SAG-V-deskundigen [56], de opmerkingen van de lidstaten, de resultaten van literatuuronderzoeken door het EMA, gegevens die het EMA heeft geëxtraheerd uit zijn EudraVigilance-databank over bijwerkingen [57], aanvullende wetenschappelijke studies [58] en opmerkingen van artsen en patiëntengroepen [59]. Het PRAC heeft met name een uitvoerige beoordeling verricht van een verslag dat is ingediend door Denemarken, de lidstaat die de Commissie heeft verzocht de verwijzingsprocedure in te leiden [60]. De Ombudsman is derhalve van mening dat het PRAC terdege rekening heeft gehouden met alle beschikbare informatie.

28. Alle PRAC-leden waren duidelijk van mening dat de uit alle bovengenoemde bronnen verkregen informatie voldoende uitgebreid en gedetailleerd was om hen in staat te stellen een standpunt in te nemen over de aan het PRAC voorgelegde kwesties. Ter ondersteuning van deze conclusie merkt de Ombudsman op dat het PRAC het recht had om aanvullende gegevens op te vragen, ongeacht de bron. Zij achtte het niet nodig dit te doen. Daarnaast merkt de Ombudsman op dat leden van het PRAC tegen de definitieve aanbevelingen hadden kunnen stemmen als zij van mening waren dat de beschikbare gegevens ontoereikend waren om de wetenschappelijke conclusies van het PRAC te onderbouwen. Alle leden van het PRAC steunden echter de definitieve aanbevelingen.

29. Aangezien de klagers het niet eens zijn met de wetenschappelijke conclusies op basis van de verkregen gegevens, of met de wetenschappelijke geschiktheid van de methodologie die wordt toegepast om relevante gegevens te identificeren, merkt de Ombudsman op dat het niet aan de Ombudsman is om een standpunt in te nemen over wetenschappelijke kwesties.

Analyses van ongewenste voorvallen

30. De klagers voerden aan dat bepaalde gevallen van vermoedelijke POTS, die in de veiligheidsdatabank van het bedrijf werden geïdentificeerd, door een van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen werden “overruled” en werden beoordeeld als gevallen waarin niet of slechts gedeeltelijk werd voldaan aan de diagnostische criteria voor het syndroom. De klagers vroegen zich af hoe de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een diagnose kon afwijzen zonder toegang te hebben tot de medische rapporten of tot de patiënten.

31. De Ombudsman merkt op dat de indiening bij het PRAC door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in kwestie beknopte analyses bevatte van elk geïdentificeerd geval, dat wil zeggen ook van die gevallen die volgens de houder van de vergunning voor het in de handel brengen niet voldeden aan de criteria voor POTS. Deze samenvatting omvatte onder meer het zaaknummer, de beoordeling door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of aan de verschillende criteria van het syndroom was voldaan en de opmerkingen van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen over elk individueel geval. Voorts heeft het EMA verklaard dat de beschrijvingen van alle gemelde gevallen door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zijn opgenomen in de relevante documentatie en dus ter beschikking zijn gesteld van de (co)rapporteurs en alle andere PRAC-leden.  

32. De Ombudsman merkt op dat uit de voorlopige beoordelingsverslagen van de (co-)rapporteurs blijkt dat de (co-)rapporteurs zowel de methoden voor het opsporen van zaken als de classificatie van zaken als voldoend aan de criteria voor POTS, gedeeltelijk voldoend of niet-POTS hebben beoordeeld en ermee instemden. Deze beoordeling werd vervolgens gedeeld met alle PRAC-leden.

33. Uit de voorlopige beoordelingsverslagen blijkt ook dat de aanpak van gevallen die geacht worden niet aan de criteria te voldoen, door de PRAC-leden is besproken naar aanleiding van opmerkingen van een lidstaat. Uiteindelijk concludeerde het PRAC in zijn eindbeoordelingsverslag over deze vergunninghouder: “Opgemerkt zij dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen geen conservatieve analyse heeft opgenomen om alle gevallen van POTS op te nemen, met inbegrip van gevallen die niet aan de diagnostische criteria voldoen, maar dat deze benadering geen toegevoegde waarde zou hebben en alleen gevallen zou hebben opgenomen die waarschijnlijk geen POTS zijn. Bovendien zou het aantal verwachte gevallen in dergelijke analyses niet zo relevant zijn geweest”[61].

34. Het PRAC heeft dus duidelijk zowel de aanpak van deze gevallen als de vraag of deze in zijn analyse moesten worden opgenomen, overwogen, maar heeft er om wetenschappelijke redenen tegen beslist. Uit de consensus over het eindverslag blijkt opnieuw dat alle PRAC-leden tevreden waren met deze aanpak. De Ombudsman kan dat wetenschappelijk oordeel niet in twijfel trekken.

Zoekstrategieën voor niet-gediagnosticeerde bijwerkingen

35. De klagers waren het niet eens met de zoekstrategieën van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen om mogelijke gevallen van niet-gediagnosticeerde CRPS en POTS te identificeren op basis van een zoekopdracht naar verschillende combinaties van symptomen voor elk syndroom.

36. In hun antwoord aan het PRAC moesten de houders van de vergunning voor het in de handel brengen de algoritmen uitleggen die werden gebruikt om dergelijke gevallen te identificeren door te zoeken naar combinaties van tekenen en symptomen die vaak voorkomen bij CRPS of POTS [62]. De algoritmen werden vervolgens geëvalueerd in de voorlopige beoordelingsverslagen van de rapporteur en de corapporteurs en gedeeld met alle PRAC-leden. Er werden geen bezwaren gemaakt.

37. Hoewel de Ombudsman geen standpunt kan innemen over de vraag of de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen gebruikte zoektermen wetenschappelijk geschikt zijn, merkt zij op dat de leden van het PRAC volledig op de hoogte waren van de manier waarop de houders van de vergunning voor het in de handel brengen zoektermen gebruikten en dat geen enkel PRAC-lid van mening was dat de zoektermen ongepast waren.

“Observed vs expected analysis” (geobserveerde versus verwachte analyse)

38. De klagers bekritiseerden ook het gebruik door het PRAC van een zogenaamde “observed versus expected”-analyse (O/E). Voor deze analyse werd het aantal bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat zij geheel of gedeeltelijk aan de criteria van de onderzochte syndromen voldeden, vergeleken met het aantal gevallen dat zich naar verwachting van nature in de doelpopulatie zou hebben voorgedaan [63]. De klagers voerden aan dat analyses op basis van “verwachte incidentie” onbetrouwbaar waren.

39. De Ombudsman merkt op dat uit de beschikbare documentatie blijkt dat het PRAC volledig op de hoogte was van de technische beperkingen van de beschikbare gegevens, een feit dat uitdrukkelijk door de (co)rapporteurs in hun respectieve voorlopige beoordelingsverslagen werd besproken en door andere lidstaten werd becommentarieerd. Volgens het eindverslag van het PRAC kunnen “geobserveerde versus verwachte (O/E) analyses geen oorzakelijk verband bepalen, maar zijn zij nuttig bij signaalvalidatie [dat wil zeggen het proces van evaluatie van gegevens die een mogelijk oorzakelijk verband tussen een geneesmiddel en een bijwerking kunnen suggereren] en, bij gebrek aan robuuste epidemiologische gegevens, bij voorlopige signaalevaluatie”[64].

40. Het PRAC lichtte ook de maatregelen toe die zijn genomen om deze beperkingen aan te pakken: “Gezien de onzekerheden rond het “waargenomen” aantal gevallen, de niveaus van diagnostische zekerheid, het niveau van blootstelling aan vaccins en de achtergrondincidentiepercentages, worden gevoeligheidsanalyses gewoonlijk toegepast in statistische analyses rond veronderstelde niveaus van onderrapportage, aantallen “bevestigde” en “niet-bevestigde” gevallen (waar nodig met behulp van verschillende categorieën diagnostische zekerheid), aantallen gevaccineerde personen of toegediende vaccindoses en betrouwbaarheidsintervallen van incidentiepercentages”[65] (onderstreping toegevoegd).

41. Om rekening te houden met mogelijke onderrapportage omvatte de O/E-analyse bijvoorbeeld scenario’s die uitgingen van een rapportagepercentage van slechts 1 % (wat betekent dat in dit scenario voor statistische analyse wordt aangenomen dat de geïdentificeerde gevallen slechts een honderdste van het werkelijke aantal gevallen vertegenwoordigen)[66].

42. Het PRAC heeft de deskundigen van de SAG-V ook verzocht commentaar te leveren op de beschikbare informatie. De deskundigen antwoordden: “De O/E-analyse die de vergunninghouders in het kader van de raadpleging hebben uitgevoerd en die grondig door de rapporteurs is beoordeeld, lijkt zo robuust als maar kan, gezien de moeilijkheden met het soort verzamelde gegevens en de gemaakte aannames. [...] [I] t werd opgemerkt dat de O/E-analyses betrekking hadden op een reeks scenario’s [...] en dat de meest plausibele scenario’s geen overschrijding van POTS- of CRPS-gevallen vertoonden boven het achtergrondpercentage, rekening houdend met de situatie in afzonderlijke landen [...]”[67].

43. Uiteindelijk heeft het PRAC, met volledige kennis van en rekening houdend met de beperkingen van dergelijke analyses, verklaard dat in de O/E-analyses de percentages CRPS/POTS bij gevaccineerde meisjes consistent waren met de verwachte percentages in deze leeftijdsgroepen, rekening houdend met een breed scala aan scenario’s met betrekking tot onderrapportage en rapporten die niet volledig voldeden aan de diagnostische criteria voor de syndromen [68]. De Ombudsman neemt geen standpunt in over de wetenschappelijke aspecten van deze kwestie, maar merkt op dat het PRAC volledig op de hoogte en open was van de beperkingen van de O/E-analyse en uitlegde welke maatregelen zijn genomen om deze beperkingen aan te pakken. Uiteindelijk zijn alle deskundigen het eens geworden over de conclusies die uit de beschikbare gegevens zijn getrokken.

Samenvoeging van placebo's

44. De klagers waren het ook niet eens met de methode die werd toegepast om het aantal mogelijke gevallen van CRPS en POTS te vergelijken tussen de groep die tijdens klinische proeven HPV-vaccins ontving en de groep die placebo’s ontving. De houders van de vergunning voor het in de handel brengen hadden de resultaten van meerdere voltooide onderzoeken, waarbij verschillende soorten placebo's waren gebruikt, samengevoegd. De klagers voeren aan dat de keuze voor ten minste een aantal van deze placebo’s problematisch kan zijn geweest.

45. Het EMA legde uit dat de pooling, ondanks de verschillende placebo’s, passend werd geacht, aangezien de gegevens alleen werden gebruikt om informatie te verzamelen over het totale aantal gevallen van POTS en CRPS met het oog op het opsporen van het mogelijke bestaan van een veiligheidssignaal in verband met HPV-vaccins. In feite was het aantal vermoedelijke gevallen van CRPS/POTS onder de klinische onderzoeksgegevens zo laag dat de pooling van placebogroepen niet relevant was voor de wetenschappelijke beoordeling. Voor een van de vaccins werden helemaal geen gevallen van CRPS of POTS vastgesteld, noch in de groep die het HPV-vaccin ontving, noch in de groep die placebo’s ontving [69]. Wat de andere groep vaccins betreft, werden slechts drie meldingen die wijzen op CRPS (één in Gardasil 9, één in Gardasil/Silgard en één in placebo) en twee gevallen die wijzen op POTS (twee in Gardasil 9 en geen in Gardasil/Silgard of placebo) geïdentificeerd onder de ongeveer 60.000 deelnemers aan de studie. De (co-)rapporteurs analyseerden elk van de geïdentificeerde suggestieve gevallen, ongeacht of een geval betrekking had op de HPV-vaccingroep of de placebogroep [70]. Die beoordeling werd opnieuw gedeeld met alle PRAC-leden. Over het algemeen merkte het PRAC op dat de incidentie van beide syndromen zeer laag was, zowel in de gevaccineerde groep als in de placebogroepen.

46. De Ombudsman merkt op dat het PRAC, in tegenstelling tot wat de klagers beweren, het aantal mogelijke gevallen van CRPS en POTS onder de groep die HPV-vaccins ontving niet heeft vergeleken met de groep die (verschillende soorten) placebo’s ontving. Het zeer geringe aantal mogelijke gevallen zou geen relevante vergelijking mogelijk hebben gemaakt. Het PRAC vergeleek daarom het aantal mogelijke gevallen dat in beide groepen werd vastgesteld met de geschatte incidentie van POTS en CRPS in de algemene niet-gevaccineerde populatie (zie ook de paragrafen 38-43 met betrekking tot de O/E-analyse). Het PRAC concludeerde dat de lage incidentie van gevallen tijdens klinische onderzoeken in feite in overeenstemming was met de geschatte incidentie van dergelijke aandoeningen in de algemene niet-gevaccineerde populatie.

47. De klagers plaatsen ook vraagtekens bij de wetenschappelijke geschiktheid van het gebruik van bepaalde soorten placebo’s tijdens de klinische proeven met HPV-vaccins. De Ombudsman kan zich niet uitspreken over deze wetenschappelijke kwestie.

Behoefte aan meer onderzoek

48. De Ombudsman verzocht het EMA te bevestigen dat het voortdurend nieuw bewijsmateriaal zal evalueren en dat het voortdurend zal onderzoeken of in de toekomst meer specifiek onderzoek met betrekking tot HPV-vaccins moet worden aangevraagd.

49. Als reactie hierop heeft het EMA uitleg gegeven over zijn inspanningen om gegevens over geneesmiddelenbewaking te monitoren en te analyseren [71]. Het EMA heeft ook de verplichtingen beschreven die aan de houders van een vergunning voor het in de handel brengen van HPV-vaccins zijn opgelegd, alsook de aanbevelingen die het PRAC na de verwijzingsprocedure heeft gedaan. Op basis van de EU-wetgeving inzake geneesmiddelenbewaking [72] verplicht het EMA de houders van een vergunning voor het in de handel brengen om risicobeheersystemen in te voeren en de in de risicobeheerplannen beschreven activiteiten uit te voeren [73]. Voorts heeft het PRAC in het eindbeoordelingsverslag aanbevolen de veiligheid van deze vaccins zorgvuldig te blijven monitoren. Dit moet de follow-up van CRPS- of POTS-verslagen omvatten om relevante klinische kenmerken te bepalen, mogelijke gevallen van POTS en CRPS vast te stellen op basis van brede zoekstrategieën, met inbegrip van uitkomstgegevens, en de rapportagepercentages te vergelijken met de beschikbare informatie over de bekende epidemiologie van POTS en CRPS”[74] (onderstreping toegevoegd).

50. Voorts was het CHMP bij het uitbrengen van zijn advies over de verwijzingsprocedure van mening “dat de analyse “geobserveerd versus verwacht” moet worden voortgezet in [periodieke veiligheidsverslagen, d.w.z. de verslagen die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zijn opgesteld en waarin de veiligheidservaring met een geneesmiddel op bepaalde tijdstippen na de toelating ervan wordt beschreven,] rekening houdend met veranderingen in de rapportagepercentages”[75].

51. Uit de openbaar beschikbare informatie blijkt dat het PRAC heeft overwogen of de houders van de vergunning voor het in de handel brengen om aanvullende studies moesten worden verzocht. Het PRAC heeft SAG-V ook verzocht de haalbaarheid van dergelijke studies te bespreken [76]. Uiteindelijk concludeerde het PRAC dat het aanvragen van dergelijke studies niet gerechtvaardigd was [77].

52. De klagers waren het niet eens met de wetenschappelijke conclusies van het PRAC en voerden aan dat het EMA had kunnen en moeten concluderen dat meer onderzoek nodig was. De Ombudsman kan zich niet uitspreken over de conclusies die uit de beschikbare gegevens zijn getrokken, maar neemt nota van de inzet van het PRAC en het EMA voor de voortdurende monitoring van de veiligheid van HPV-vaccins.

Doorzoekingen van EMA-literatuur

53. De klagers voerden aan dat het EMA zijn literatuuronderzoek naar CRPS en POTS had verwijderd uit een voorlopig beoordelingsverslag van de corapporteur.

54. Het EMA heeft verklaard dat literatuuronderzoeken in beginsel geen vertrouwelijke informatie zijn en dus niet worden weggelaten uit een document dat is vrijgegeven na een verzoek om toegang van het publiek. Het EMA erkende echter dat bij de behandeling van een verzoek om toegang tot het voorlopige beoordelingsverslag de zoekopdrachten per ongeluk waren verwijderd.

55. Naar aanleiding van een daaropvolgend verzoek om toegang van het publiek tot documenten heeft het EMA de klagers zijn literatuuronderzoeken verstrekt. De klagers bekritiseerden het feit dat de zoekstrategieën niet waren opgenomen in het briefingmateriaal dat ter beschikking van de SAG-V-deskundigen was gesteld.

56. De Ombudsman heeft kunnen nagaan of de literatuuronderzoeken aan alle PRAC-leden zijn verstrekt, zoals te vinden is in de niet-geredigeerde versie van het voorlopige beoordelingsverslag dat haar ter beschikking is gesteld.

57. De literatuuronderzoeken zijn niet opgenomen in het voorlopige beoordelingsrapport dat aan de SAG-V-deskundigen is verstrekt. De Ombudsman merkt echter op dat in wezen alle publicaties die het EMA na zijn literatuuronderzoek heeft geïdentificeerd, waren opgenomen in de lijst met referenties in het voorlopige beoordelingsverslag van de corapporteur en dus beschikbaar waren voor de SAG-V-deskundigen. Voorts heeft de corapporteur een samenvatting van de resultaten van het literatuuronderzoek verstrekt in het voorlopige verslag dat ter beschikking van de SAG-V is gesteld.

58. Het EMA heeft de Ombudsman ook bevestigd dat de deskundigen van SAG-V om literatuuronderzoek hadden kunnen vragen als zij van mening waren dat zij daar behoefte aan hadden en de literatuuronderzoeken zouden hebben ontvangen als zij erom hadden gevraagd. Het EMA verklaarde dat in het aan de deskundigen verstrekte informatiemateriaal uitdrukkelijk was vermeld dat eventuele aanvullende informatie, zoals literatuuronderzoek, op verzoek beschikbaar was voor de deskundigen. Geen enkele SAG-V-deskundige heeft echter om de zoekopdrachten verzocht.

59.  De Ombudsman merkt ook op dat het niet ongebruikelijk lijkt dat de SAG-V-deskundigen geen gebruik zouden hebben gemaakt van die mogelijkheid. In tegenstelling tot het PRAC, dat verantwoordelijk was voor de volledige wetenschappelijke beoordeling, werd de deskundigen van SAG-V door het PRAC gevraagd input te leveren over een aantal duidelijk omschreven vragen [78]. Aangezien de deskundigen van de SAG-V geen aanvullende informatie hebben gevraagd, begrijpt de Ombudsman in dit verband dat hun alle informatie is verstrekt die nodig is om deze specifieke vragen te behandelen.

Opstelling van het eindverslag

60. De Ombudsman vroeg het EMA uit te leggen wie de definitieve beoordelingsverslagen van het PRAC over verwijzingsprocedures opstelt, zoals die over HPV-vaccins.

61. Het EMA heeft uitgelegd dat de rapporteur in dit geval, in overeenstemming met de standaardprocedure ^[79], met de hulp van het EMA-secretariaat het ontwerp van het definitieve PRAC-beoordelingsverslag heeft opgesteld, dat vervolgens door alle leden van het PRAC is becommentarieerd en goedgekeurd. Het eindverslag is in wezen een samenvoeging van het verslag van de rapporteur, het schriftelijke advies van de wetenschappelijke adviesgroep en de discussie en conclusies van het PRAC.

Opmerkingen van het PRAC over het onderzoek en de gegevens van een onderzoeker en het WHO-monitoringcentrum van Uppsala

62. De klagers voerden aan dat het eindbeoordelingsverslag van het PRAC “ongepaste” opmerkingen bevatte over het door een onderzoeker uitgevoerde onderzoek (de onderzoeker in kwestie is een van de klagers). Het PRAC concludeerde: “Over het geheel genomen wordt de door [de onderzoeker] gerapporteerde casussenreeks geacht een zeer geselecteerde steekproef van patiënten te vertegenwoordigen, die blijkbaar is gekozen om te voldoen aan een vooraf gespecificeerde hypothese van door vaccins veroorzaakte schade”[80].

63. De klagers hadden verder kritiek op de wijze waarop het PRAC het werk van de onderzoeker en het WHO-monitoringcentrum van Uppsala presenteerde en analyseerde. De klagers voeren aan dat de aanpak van het PRAC onwetenschappelijk was en betrekking had op “cherry-picking”.

64. Het EMA voerde aan dat niets in het standpunt van het PRAC bedoeld was om te worden opgevat als pejoratief of een beschuldiging van wangedrag.

65. De Ombudsman merkt op dat het verslag van het PRAC een gedetailleerde samenvatting en uitgebreide evaluatie bevat van het werk van de onderzoeker [81] en het WHO-waarnemingscentrum van Uppsala [82]. Het citaat waarnaar de klagers verwijzen, maakt deel uit van de beoordeling van het werk van de onderzoeker door het PRAC van twee bladzijden. De beoordeling bevat ook nadere uitleg over het standpunt van het PRAC met betrekking tot het onderzoek [83]. Over het geheel genomen wijst niets erop dat de opmerking van het PRAC meer was dan een deel van zijn wetenschappelijke standpunt over het onderzoek.

66. De Ombudsman is niet in staat de wetenschap achter de standpunten van het PRAC over het onderzoek en de gegevens van de onderzoeker en het WHO-monitoringcentrum van Uppsala te evalueren. De Ombudsman merkt echter op dat het PRAC in de regel een standpunt moet kunnen innemen over een kwestie van wetenschap, zelfs als dat inhoudt dat het niet eens is met hypothesen van andere wetenschappers.

Over transparantie en openheid

Vertrouwelijkheidsclausule

67. De klagers maakten bezwaar tegen het feit dat het EMA zijn deskundigen een levenslange geheimhoudingsplicht oplegt.

68. In zijn antwoord aan de klagers voerde het EMA aan dat het daartoe wettelijk verplicht was: deskundigen „[worden] ook na beëindiging van hun functie [...] verplicht inlichtingen die naar hun aard onder de geheimhoudingsplicht vallen, niet openbaar te maken [...]”[84]. Het EMA verklaarde echter dat “de deskundigen die het niet eens zijn met een collegiaal besluit, hun meningsverschil in het openbaar kunnen bespreken, op voorwaarde dat zij duidelijk maken dat de geuite standpunten van henzelf zijn en niet van het comité en dat zij geen commercieel vertrouwelijke informatie openbaar maken”.

69. De klagers voerden aan dat de formulering van de standaard vertrouwelijkheidsclausule van het EMA dit niet lijkt te ondersteunen.

70. De Ombudsman erkende het argument van de klagers en stelde het EMA voor te overwegen zijn standaard vertrouwelijkheidsclausule voor deskundigen (het “model van de vertrouwelijkheidsverbintenis”) aan te passen, zodat deze het standpunt van het EMA in zijn antwoord aan de klagers beter weerspiegelt. Het EMA heeft verklaard dat het daartoe een evaluatieproces van het model is gestart, dat momenteel aan de gang is.

71. De Ombudsman concludeert dat het EMA bezig is dit punt aan te pakken en verzoekt het EMA haar op de hoogte te stellen van het resultaat van dit proces.

Toegang tot documenten

72. In antwoord op een verzoek om toegang van het publiek tot documenten heeft het EMA de notulen van de SAG-V-vergadering over HPV-vaccins aan de klagers verstrekt. De klagers voerden echter aan dat indien het EMA “echt open en transparant wilde zijn, het een lijst van alle beschikbare documenten in de HPV-vaccinzaak zou hebben verstrekt, samen met zijn officiële 40 pagina’s tellende verslag op zijn website”(onderstreping toegevoegd).

73. De Ombudsman merkt op dat het EMA reeds een aanzienlijk aantal documenten publiceert met betrekking tot zijn procedures [85]. De verwijzingsprocedure voor HPV-vaccins omvatte de kennisgeving van de Commissie waarmee de procedure werd ingeleid, de lijst van vragen aan de houders van de vergunning voor het in de handel brengen, het tijdschema voor de procedure, het definitieve beoordelingsverslag en de notulen van de vergaderingen van het PRAC en het CHMP waar de verwijzing werd besproken en de definitieve conclusies werden aangenomen [86].

74. Tijdens het onderzoek stelde de Ombudsman echter voor dat het EMA zou overwegen om lijsten openbaar te maken van alle relevante documenten in zijn bezit met betrekking tot een specifieke verwijzingsprocedure. Dit zou burgers in staat stellen specifieke verzoeken om toegang van het publiek in te dienen indien zij een document wensen te verkrijgen. Daardoor zouden zowel de aanvrager als het EMA minder tijd moeten besteden aan onnodig brede verzoeken.

75. Helaas heeft het EMA deze suggesties niet behandeld in zijn antwoord aan de Ombudsman. De Ombudsman herhaalt dus haar suggestie in haar besluit tot afsluiting van haar onderzoek. Als alternatief stelt de Ombudsman voor dat het EMA andere manieren overweegt om burgers te helpen bij het identificeren van de documenten die zij willen verkrijgen. Het EMA zou bijvoorbeeld duidelijk kunnen stellen dat burgers die meer informatie nodig hebben voordat zij een verzoek om toegang van het publiek tot documenten indienen, dergelijke informatie kunnen verkrijgen door eerst een verzoek om informatie in te dienen dat onmiddellijk zal worden behandeld.

Notulen van de gevraagde vergadering

76. Zoals vermeld in punt 15 van de achtergrond hebben de klagers verzocht om toegang van het publiek tot de notulen van de SAG-V, de deskundigengroep die het PRAC tijdens de verwijzingsprocedure heeft geraadpleegd. Het EMA heeft de klagers een kopie van deze notulen verstrekt. De klagers waren het echter niet eens met het besluit van het EMA om de namen van bepaalde personeelsleden uit het gevraagde document te schrappen.

77. De Ombudsman merkt op dat de onleesbaar gemaakte informatie alleen betrekking heeft op de namen van het ondersteunend personeel van het EMA (het EMA heeft de namen bekendgemaakt van de PRAC-rapporteurs/-beoordelaars en van het hoger personeel dat in deze notulen wordt genoemd). Het EMA heeft uitdrukkelijk verklaard dat het de namen van wetenschappelijke deskundigen en EMA-personeel met leidinggevende en officiële functies niet zou redigeren.

78. De Ombudsman is van mening dat het niet nodig is persoonsgegevens bekend te maken van personeelsleden die secretariaatsondersteuning verlenen. Het besluit om deze namen te redigeren, maar niet de namen van andere relevante personen, was dus passend.

Over vermeende belangenconflicten

Beschikbaarheid van belangenverklaringen op de website van het EMA

79. De klagers uitten hun bezorgdheid over het feit dat de belangenverklaringen van twee SAG-V-leden ontbraken in de onlinedatabank van deskundigen van het EMA ^[87]. De Ombudsman verzocht het EMA haar kopieën van deze twee verklaringen te verstrekken.

80. In antwoord daarop heeft het EMA de twee verklaringen verstrekt, die de Ombudsman aan de klagers heeft toegezonden. Het EMA legde ook uit waarom deze verklaringen niet in zijn databank waren opgenomen. De redenen hiervoor waren louter administratief (de betrokken aangiften waren verlopen en uit de databank verwijderd toen de klagers probeerden er toegang toe te krijgen). De twee deskundigen in kwestie hebben geen belangen gemeld en hun volledige deelname aan de werkzaamheden van de SAG-V was dus legitiem.

81. Het EMA heeft dit aspect van de klacht dus afgehandeld.

Beoordeling van belangenconflicten door de wetenschappelijke deskundigen van SAG-V

82. De klagers hadden kritiek op de evaluatie van mogelijke belangenconflicten van de deskundigen van het EMA. Afgezien van kritiek op het algemene beleid van het EMA inzake belangenconflicten, hebben zij ook vraagtekens geplaatst bij de specifieke beoordeling van bepaalde SAG-V-deskundigen [88] die had plaatsgevonden vóór de bijeenkomst van de groep over HPV-vaccins. De klagers waren het niet eens met het besluit om bepaalde deskundigen uit te sluiten, maar andere niet.

83. Ten eerste merkt de Ombudsman als achtergrond op dat het beleid van het EMA inzake de omgang met concurrerende belangen van leden en deskundigen van wetenschappelijke comités sindsdien is geactualiseerd ^[89].

84. Ten tweede heeft de Ombudsman de door de klagers genoemde zaken zorgvuldig beoordeeld. De Ombudsman merkt het volgende op: Elke SAG-V-deskundige die bij het EMA had verklaard dat hij of zij huidige financiële belangen (bijvoorbeeld aandelen) had in een farmaceutisch bedrijf, en elke deskundige die andere belangen had opgegeven die specifiek verband hielden met HPV-vaccins (bijvoorbeeld voormalig adviesbureau of huidig onderzoek naar HPV-vaccins), mocht niet deelnemen aan de eindconclusies en stemming van de SAG-V-vergadering over HPV-vaccins. Dit was in overeenstemming met het beleid inzake belangenconflicten van het EMA op dat moment [90] en de Ombudsman is het ermee eens dat het passend was dergelijke deskundigen niet toe te staan deel te nemen.

85. De voorzitter van de SAG-V had in zijn openbaar toegankelijke belangenverklaring verklaard dat hij eerder voor sommige houders van een vergunning voor het in de handel brengen van HPV-vaccins onderzoek had verricht naar andere vaccins dan HPV-vaccins. De deskundige heeft geen relevante actuele belangen opgegeven, noch financieel noch anderszins. De Ombudsman merkt op dat het beleid inzake belangenconflicten van het EMA het mogelijk maakt dat een dergelijke deskundige volledig deelneemt aan een vergadering.  Er is geen bewijs dat de eerdere onderzoekswerkzaamheden van de deskundige enige vorm van afhankelijkheid van de producenten van HPV-vaccins hebben aangetoond. Er is ook geen bewijs dat het voor die bedrijven verrichte onderzoek verband hield met het onderwerp in kwestie, namelijk de veiligheid van het HPV-vaccin.

86. De klagers maken ook bezwaar tegen publieke verklaringen van de voorzitter van de SAG-V in de weken voorafgaand aan de bijeenkomst over HPV-vaccins. Volgens de klagers ging de verklaring over “de vele levens die [HPV-vaccins] hebben gered en [de deskundige] zei dat er geen bewijs was van veiligheidsproblemen”. De klagers voeren aan dat dit wijst op vooringenomenheid van deze deskundige.

87. De Ombudsman merkt op dat het niet ongebruikelijk is dat een deskundige die betrokken is bij een wetenschappelijke beoordeling, publiekelijk zijn mening geeft over wetenschappelijke onderwerpen die kunnen worden besproken. Dergelijke verklaringen impliceren niet dat een persoon partijdig is of dat de standpunten die zij innemen in de wetenschappelijke comités niet uitsluitend op objectieve overwegingen zijn gebaseerd. De verklaringen weerspiegelen eenvoudig het feit dat de deskundigen op het relevante wetenschapsgebied werken en wetenschappelijke opvattingen over dat wetenschapsgebied hebben ontwikkeld.

88. Bovendien lijkt de verklaring van de deskundige tussen de gespecialiseerde overheidsinstanties een gemeenschappelijke grond te zijn, zoals blijkt uit de punten 3 tot en met 4 van de achtergrond, waarin de meest recente evaluatie door het GACVS, het comité van onafhankelijke deskundigen van de WHO, wordt geschetst. Ten slotte heeft de deskundige, terwijl hij aan de SAG-V-vergadering heeft deelgenomen, enkel advies verstrekt over een aantal specifieke, vooraf vastgestelde vragen. De aanbeveling over HPV-vaccins — dat de vaccins geen CRPS of POTS veroorzaken — werd genomen door het PRAC en het CHMP, niet door de SAG-V.

 

[1] In de handel gebracht onder de namen Cervarix, Gardasil/Silgard en Gardasil 9.

[2] http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=16&type=0&sex=2

[3] http://eco.iarc.fr/eucan/CancerOne.aspx?Cancer=25&Gender=2#block-table-f

[4] http://www.who.int/immunisatie/ziekten/hpv/nl/

[5] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/nl/

[6] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/juni_2017/nl/

[7] http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/2553/1/WER9219.pdf?ua=1

[8] http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx

[9] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/June_2017/nl/

[10] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

[11] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/PRAC/people_listing_000112.jsp&mid=WC0b01ac058058f328

[12] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000258.jsp&mid=WC0b01ac0580b18c76

[13] Bepaalde gegevens van EudraVigilance zijn openbaar beschikbaar op: http://www.adrreports.eu/en/index.html

[14] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000150.jsp

[15] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Human_papillomavirus_vaccines/human_referral_prac_000053.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

[16] Overeenkomstig artikel 20 van verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PB L 136, blz. 1) is de geconsolideerde versie beschikbaar op: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:EN:PDF).

[17] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[18] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/09/WC500194105.pdf

[19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[20] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/CHMP/people_listing_000116.jsp&mid=WC0b01ac058058f32e

[21] Pagina's 32-36 van het eindbeoordelingsverslag, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[22] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[23] http://www.who.int/wer/2016/wer9103.pdf?ua=1

[24] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/June_2017/nl/

[25] https://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/hpv-safety-faqs.html

[26] Het CHMP is verantwoordelijk voor: het uitvoeren van de eerste beoordeling van EU-brede aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen; het beoordelen van wijzigingen of uitbreidingen van een bestaande vergunning voor het in de handel brengen; en gezien de aanbevelingen van het PRAC over de veiligheid van geneesmiddelen op de markt (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000094.jsp).

[27] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/2010/02/people_listing_000002.jsp&mid=WC0b01ac0580028c7c

[28] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/European_Commission_final_decision/WC500200002.pdf

[29] Beschikbaar op: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160112133731/dec_133731_en.pdf (Cervarix), http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160112133737/dec_133737_en.pdf (Gardasil),

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160112133733/dec_133733_en.pdf (Gardasil 9) en http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160112133739/dec_133739_en.pdf (Silgard).

[30] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[31] Artikel 228, lid 1, VWEU: “Een door het Europees Parlement gekozen Europese Ombudsman is bevoegd klachten in ontvangst te nemen van iedere burger van de Unie of iedere natuurlijke of rechtspersoon met verblijfplaats of statutaire zetel in een lidstaat over gevallen van wanbeheer bij het optreden van de instellingen, organen of instanties van de Unie, met uitzondering van het Hof van Justitie van de Europese Unie in zijn gerechtelijke rol. Hij of zij onderzoekt dergelijke klachten en brengt daarover verslag uit”(cursivering van mij).

[32] Zie het besluit in zaak 1375/2016/JAS over de behandeling door de Europese Commissie van bezwaren met betrekking tot de verlenging van de goedkeuring van het herbicide-ingrediënt glyfosaat, punt 18, beschikbaar op: https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/75832/html.bookmark

[33] Verordening (EG) nr. 45/2001 van het Europees Parlement en de Raad van 18 december 2000 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens door de instellingen en organen van de Gemeenschap en betreffende het vrije verkeer van die gegevens (PB 2001, L 8, blz. 1), beschikbaar op: http://data.europa.eu/eli/reg/2001/45/oj

[34] Beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/11/WC500216190.pdf

[35] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/experts.jsp

[36] Informatie over de herzieningsprocedure is te vinden op de website van de Ombudsman: http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark

[37] Zie ook “Tijdschema voor de procedure”, beschikbaar op:  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189478.pdf

[38] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[39] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[40] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/09/WC500194105.pdf

[41] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/11/WC500197320.pdf

[42] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2016/01/WC500199609.pdf

[43] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/12/WC500199231.pdf

[44] Beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[45] Zie bijvoorbeeld het beoordelingsrapport cyproteronacetaat/ethinylestradiol (2 mg/0.035 mg) dat geneesmiddelen bevat, blz. 38-39, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/cyproterone_ethinylestradiol_107i/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500144130.pdf

[46] Zie bladzijde 14 van de notulen van de plenaire vergadering van het PRAC van november 2015, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2016/01/WC500199609.pdf

[47] Meer informatie over de regeling inzake toegang tot documenten van het EMA is te vinden op: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/document_library/document_listing/document_listing_000312.jsp&

[48] Zie bijvoorbeeld: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_001787.jsp&mid=WC0b01ac0580b2c7ee

[49] Artikel 61 bis van Verordening (EG) nr. 726/2004 betreffende het PRAC verwijst naar artikel 61, lid 7, waarin het volgende is bepaald: “Bij het opstellen van het advies stelt elk comité alles in het werk om tot een wetenschappelijke consensus te komen. Indien geen consensus kan worden bereikt, bestaat het advies uit het standpunt van de meerderheid van de leden en uiteenlopende standpunten, met de redenen waarop zij zijn gebaseerd." 

[50] Besluiten of aanbevelingen van het GACVS worden in de regel bij consensus genomen (http://www.who.int/vaccine_safety/committee/working_mechanisms/nl/). De Monograph Working Groups van het Internationaal Agentschap voor kankeronderzoek (IARC) van de WHO streven naar een consensusevaluatie (http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/currenta6work0706.php).

[51] De Drug Safety Oversight Board van de Food and Drug Administration formuleert haar aanbevelingen bij consensus of bij stemming (https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ManualofPoliciesProcedures/UCM073564.pdf).

[52] Artikel 61, lid 7, van Verordening (EG) nr. 726/2004.

[53] Zie bijvoorbeeld bladzijde 10 van de notulen van de PRAC-vergadering van 13-16 mei 2013 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2013/06/WC500144716.pdf) en beoordelingsrapport cyproteronacetaat/ethinylestradiol (2 mg/0.035 mg) dat geneesmiddelen bevat, blz. 38-39 (beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/cyproterone_ethinylestradiol_107i/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500144130.pdf). In dat geval werden de standpunten van het PRAC-lid dat een afwijkende mening van de meerderheid uitte, in detail uiteengezet in het PRAC-beoordelingsverslag.

[54] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/06/WC500091622.pdf

[55] http://esubmission.ema.europa.eu/

[56] Zie blz. 32-36 van het eindbeoordelingsverslag.

[57] Zie blz. 31 van het eindbeoordelingsverslag.

[58] Zie blz. 30-31 van het eindbeoordelingsverslag.

[59] Zie ook bladzijde 32 van het eindbeoordelingsverslag.

[60] Het eindbeoordelingsverslag bevat op de bladzijden 21-30 een gedetailleerde samenvatting en analyse van de inhoud van dit verslag.

[61] Bladzijde 17 van het eindbeoordelingsverslag.

[62] Zie vraag 1 van de vragenlijst, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[63] Zie ook blz. 12-13 van het eindbeoordelingsverslag.

[64] Bladzijde 13 van het eindbeoordelingsverslag.

[65] Bladzijde 13 van het eindbeoordelingsverslag.

[66] Zie bijvoorbeeld blz. 16 van het eindbeoordelingsverslag.

[67] Pagina's 34-35 van het eindbeoordelingsverslag.

[68] Zie blz. 39 van het eindbeoordelingsverslag.

[69] Bladzijde 13 van het eindbeoordelingsverslag.

[70] Zie ook bladzijde 15 van het eindbeoordelingsverslag.

[71] Zie ook http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001819.jsp&mid=WC0b01ac05800241de

[72] Artikel 21, lid 2, van Verordening (EG) nr. 726/2004.

[73] Zie bijlagen II bij het Europees openbaar beoordelingsverslag voor Cervarix (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf) en Gardasil (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000703/WC500021142.pdf).

[74] Bladzijde 39 van het eindbeoordelingsverslag.

[75] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/12/WC500199231.pdf

[76] Bladzijde 36 van het eindbeoordelingsverslag.

[77] Bladzijde 37 van het eindbeoordelingsverslag.

[78] Zie blz. 32-36 van het eindbeoordelingsverslag.

[79] Artikel 6, lid 2, van het reglement van orde van het PRAC, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/03/WC500139609.pdf  

[80] Bladzijde 24 van het eindbeoordelingsverslag.

[81] Bladzijden 21-24 van het eindbeoordelingsverslag.

[82] Bladzijden 26-29 van het eindbeoordelingsverslag.

[83] Bladzijde 23 van het eindbeoordelingsverslag: “Uit het eerste document blijkt duidelijk dat patiënten werden uitgesloten als zij niet voldoen aan een vooraf gedefinieerde hypothese van door vaccinatie veroorzaakte ziekte (symptomen vóór vaccinatie, aanvang langer dan 2 maanden na vaccinatie, onbekende aanvangstijd of als andere oorzaken konden worden gevonden). Patiënten werden in de derde paper alleen opgenomen op basis van vrijwillige antwoorden op een vragenlijst. De consistentie in symptoomprofiel over de case-serie wordt benadrukt in de kranten. Het is echter onduidelijk of de interviewer om de afwezigheid of aanwezigheid van specifieke symptomen heeft gevraagd, hoewel de presentatie van de resultaten suggereert dat dit het geval was. Zo ja, dan is het misschien niet verwonderlijk dat een dergelijke geselecteerde casusreeks die achteraf op deze manier wordt geïnterviewd, deze symptoomkenmerken zou opleveren. ”

[84] Artikel 76 van Verordening (EG) nr. 726/2004.

[85] Een overzicht van de gepubliceerde documenten is te vinden op: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000169.jsp&mid=WC0b01ac0580a45420

[86] Zie Overzicht van de verwijzingsprocedure.

[87] Beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/experts.jsp

[88] De SAG-V-leden, deskundigen geselecteerd op basis van hun specifieke deskundigheid, worden benoemd door het CHMP (zie artikel 16 van het reglement van orde van het CHMP, beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004628.pdf).

[89] Het nieuwe beleid is beschikbaar op: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/11/WC500216190.pdf

[90] Beleid van het Europees Geneesmiddelenbureau inzake de behandeling van belangenverklaringen van leden en deskundigen van wetenschappelijke comités, EMA/626261/2014, Corr. 1.