abstraktne

Juhtum käsitles seda, kuidas Euroopa Ravimiamet (EMA) viis läbi üleandmismenetluse, mis on menetlus ELis juba turul olevate ravimitega seotud küsimuste käsitlemiseks. Konkreetne esildismenetlus oli seotud inimese papilloomiviiruse (HPV) vaktsiinidega. HPV vaktsiinid ennetavad nakatumist kõige levinumate HPV tüüpidega, mis võivad põhjustada emakakaelavähki.

Menetluse viis läbi ravimiohutuse riskihindamise komitee, mis on EMA komitee, kes vastutab turul olevate ravimite ohutuse järelevalve eest. Protseduuri eesmärk oli uurida, kas on tõendeid põhjusliku seose kohta HPV vaktsineerimise ja kahe sündroomi, kompleksse piirkondliku valu sündroomi (CRPS), jäsemeid mõjutava kroonilise valu sündroomi ja posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroomi (POTS) vahel, mille korral südame löögisagedus suureneb pärast istumist või püstitõusmist, põhjustades selliseid sümptomeid nagu pearinglus ja minestamine. Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas, et tõendid ei toeta järeldust, et HPV vaktsiinid põhjustavad CRPS-i või POTS-i. Seda järeldust kinnitas hiljem EMA inimravimite komitee. Seda järeldust jagavad ka teised rahvatervisega tegelevad asutused kogu maailmas.

Kaebuse esitajad väljendasid muret esildismenetluse käsitlemise, selle läbipaistvuse ja avatuse ning erapooletuse pärast. Peamiselt ei nõustunud nad ravimiohutuse riskihindamise komitee teadustöö laadiga.

Euroopa Ombudsmani büroo ei ole teadusasutus. Ombudsmani roll ei hõlma seisukoha võtmist spetsialiseerunud teadusasutuste tehtud teaduslike hindamiste, näiteks EMA ravimi ohutuse hindamise põhjendatuse kohta.

Ombudsman võib siiski püüda hinnata, kas sellistel teadusasutustel nagu EMA on olemas vajalikud menetluslikud tagatised, et tagada teaduslike tõendite uurimise täielikkus ja sõltumatus, ning kas neid kaitsemeetmeid on igas konkreetses menetluses nõuetekohaselt kohaldatud.

Pärast kaebuses käsitletud menetluslike aspektide uurimist jõudis ombudsman järeldusele, et tema uurimise käigus ei tuvastatud menetluslikke probleeme, mis oleksid võinud negatiivselt mõjutada ravimiohutuse riskihindamise komitee tööd ja järeldusi esildismenetluses. Teaduslike tõendite uurimine oli täielik ja sõltumatu.

Arvestades, kui oluline on tagada kodanike usaldus selliste organite nagu EMA menetluste vastu, teeb ombudsman ettepaneku, et EMA avalikustaks ennetavalt võimalikult palju teavet oma komisjonide teadusliku töö kohta.

Vastuseks ombudsmani uurimise käigus tehtud ettepanekule nõustus EMA läbi vaatama ekspertide konfidentsiaalsusnõuded, et eksperdid saaksid pärast arutelu lõpuleviimist arutada teadusliku arutelu avalikke üksikasju.

Ombudsman teeb ka ettepaneku, et EMA annaks rohkem teavet tema valduses olevate asjakohaste dokumentide kohta, et kodanikel oleks lihtsam sellistele dokumentidele juurdepääsu taotleda.

Lõpuks leiab ombudsman, et HPV vaktsiine käsitlevas esildismenetluses järgiti täielikult EMA huvide konflikti poliitikat. Huvide konflikte ei tuvastatud. Seega leiti, et asjaomased teaduseksperdid viisid kõnealuse menetluse läbi täiesti sõltumatult.

Ombudsman järeldab, et HPV vaktsiinide esildismenetluse käsitlemisel ei esinenud EMA haldusomavoli.

Kaebuse taust

1. Kaebus, mille esitasid kolm teadlast, arst ja Euroopa Parlamendi liige, käsitleb seda, kuidas Euroopa Ravimiamet tegeleb inimese papilloomiviiruse (HPV) vaktsiinidega seotud nn esildismenetlusega [1].

2. HPV vaktsiinid ennetavad nakatumist kõige levinumate HPV tüüpidega, mis võivad põhjustada eelkõige emakakaelavähki. Emakakaelavähk on maailmas naiste seas sageduselt neljas vähktõbi, mis põhjustab aastas ligikaudu veerand miljonit surmajuhtumit [2]. Ainuüksi Euroopa Liidus diagnoositakse igal aastal 34 000 naisel emakakaelavähk ja 13 000 Euroopa naist sureb sellest igal aastal [3].

3. Praeguseks on mitmel kontinendil läbi viidud kliiniliste uuringute ja turustamisjärgse järelevalve andmed näidanud, et HPV vaktsiinid on ohutud [4]. Alates HPV vaktsiini esmakordsest lubamisest 2006. aastal on maailmas levitatud üle 270 miljoni HPV vaktsiinidoosi. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ülemaailmse vaktsiiniohutuse nõuandekomitee [5] (edaspidi „GACVS“), mis on sõltumatute ekspertide rühm, 2017. aasta ülevaates ei tuvastatud vaktsiinide kõrvaltoimeid, välja arvatud minestamine, tavaline ärevus või stressiga seotud reaktsioon süstimisele ning väga harvad anafülaksia juhud (ligikaudu 1,7 juhtu miljoni annuse kohta), mis on raske allergilise reaktsiooni tehniline nimetus. Üldiselt peab GACVS HPV vaktsiine äärmiselt ohutuks [6].

4. Kuna WHO peab HPV vaktsiine ohutuks ja tõhusaks, soovitab ta lisada HPV vaktsiinid riiklikesse immuniseerimisprogrammidesse [7]. ELi liikmesriigid on seda soovitust järginud [8]. GACVSi kohaselt on nendest programmidest saadav kasu juba ilmne: Mitmed riigid, kes on kasutusele võtnud HPV vaktsiinid, on teatanud emakakaela vähieelsete kahjustuste määra 50% vähenemisest nooremate naiste seas. Seevastu emakakaelavähist tingitud suremus teistes riikides, kus HPV vastu vaktsineerimist ennetavalt ei soovitata, suurenes [9].

5. ELis vastutab HPV vaktsiinidele lubade andmise ja nende ohutuse järelevalve eest Euroopa Ravimiamet (EMA). Euroopa Ravimiametis on juba turul olevate ravimite ohutuse järelevalve ülesanne ravimiohutuse riskihindamise komiteel [10]. Ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed on ELi liikmesriikide ning Islandi ja Norra nimetatud riiklikud eksperdid. Ravimiohutuse riskihindamise komiteesse kuuluvad ka Euroopa Komisjoni nimetatud sõltumatud teaduseksperdid ning patsientide organisatsioonide ja tervishoiutöötajate esindajad [11]. EMA avalikustab kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmete nimed. EMA avalikustab ka kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmete huvide deklaratsioonid.

6. EL on kehtestanud süsteemi, mille abil jälgitakse ravimite ohutust kogu nende tegeliku kasutamise ajal (selle valdkonna tegevust nimetatakse ravimiohutuse järelevalveks)[12]. Nende jõupingutuste oluline osa on ravimite arvatavaid kõrvaltoimeid käsitleva teabe haldamine ja analüüsimine. ELis kogutakse teavet selliste reaktsioonide kohta andmebaasi EudraVigilance [13].

7. EMA tööd reguleerivad eeskirjad hõlmavad mitut nn esildismenetlust, mis on menetlused, mida kasutatakse ravimi ohutuse ning kasulikkuse ja riski tasakaalu tagamiseks pärast müügiloa saamist [14]. Sellise menetluse käigus tehakse EMA teaduskomiteedele ülesandeks viia tõstatatud küsimuses läbi teaduslik hindamine. Euroopa Ravimiameti poole võib pöörduda komisjon, mis tahes ELi liikmesriik või ravimit turustav ettevõte.

8. HPV vaktsiinide puhul on kasutatud esildismenetlust, et uurida, kas on olemas seos vaktsiinide ja kahe sündroomi vahel, mida tuntakse kompleksse piirkondliku valusündroomina (CRPS, jäsemeid mõjutav krooniline valuseisund) ja posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroomina (POTS, seisund, kus südame löögisagedus suureneb pärast istumist või püsti tõusmist, põhjustades selliseid sümptomeid nagu pearinglus ja minestamine, samuti peavalu, valu rinnus ja nõrkus). Mõlemad sündroomid esinevad üldpopulatsioonis sõltumata vaktsineerimisest ja võivad kattuda teiste seisunditega, muutes diagnoosimise raskeks nii üldpopulatsioonis kui ka vaktsineeritud isikutel [15]. Komisjon algatas 2015. aasta juulis Taani taotlusel esildismenetluse [16]. Komisjon palus EMA-l esitada oma arvamus selle kohta, kas on tõendeid põhjusliku seose kohta HPV-vastase vaktsineerimise ning CRPSi ja/või POTSi vahel, ning kui on, siis kas ravimiteavet on vaja muuta [17].

9. Pärast esildismenetluse algatamist nimetas ravimiohutuse riskihindamise komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee raportööriks Ühendkuningriigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikme. Ravimiohutuse riskihindamise komitee nimetas kaasraportöörideks ka ravimiohutuse riskihindamise komitee Rootsi liikme ja ravimiohutuse riskihindamise komitee Belgia liikme [18]. Need kolm ravimiohutuse riskihindamise komitee liiget võtsid teaduslikul hindamisel juhtrolli. Ravimiohutuse riskihindamise komitee koostas ka loetelu küsimustest, millele vaktsiine turustavad ettevõtted (mida nimetatakse müügiloa hoidjateks) peavad vastama. Need küsimused avaldati hiljem ^[19]. Seejärel jagati müügiloa hoidjate vastuseid kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetega koos (kaas)raportööride hinnanguga vastustele ja muudele kättesaadavatele andmetele, näiteks EudraVigilance’ist saadud andmetele.

10. Hindamise käigus konsulteeris ravimiohutuse riskihindamise komitee ka vaktsiinide teadusliku nõuanderühmaga (SAG-V),^[20] mis koosneb vaktsiinide sõltumatutest ekspertidest, kes andsid ravimiohutuse riskihindamise komiteele nõu mitmes küsimuses. SAG-V kohtumisel, kus arutati HPV vaktsiine, osalesid ka uuritavate sündroomide, neuroloogia, kardioloogia ja farmakoepidemioloogia eksperdid. Teadusnõuanderühma V nõuanded ravimiohutuse riskihindamise komiteele avalikustati hiljem lõplikus hindamisaruandes [21].

11. 2015. aasta novembris järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et tõendid ei toeta järeldust, et HPV vaktsiinid põhjustavad CRPS-i või POTS-i. Läbivaatamisel ei leitud tõendeid selle kohta, et nende sündroomide üldine esinemissagedus vaktsineeritud tüdrukutel erineks nende sündroomide eeldatavast esinemissagedusest nendes vanuserühmades, isegi kui võtta arvesse võimalikku teatamata jätmist. Seetõttu leidis ravimiohutuse riskihindamise komitee, et ei ole põhjust muuta vaktsiinide kasutusviisi ega kehtivat ravimiteavet. Ravimiohutuse riskihindamise komitee märkis ka, et HPV vaktsiinide kasulikkus ületab jätkuvalt kõik riskid. Ravimiohutuse riskihindamise komitee 40-leheküljeline hindamisaruanne tehti seejärel üldsusele kättesaadavaks ^[22].

12. Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldusi jagavad ka teised avaliku sektori asutused. 2017. aastal kinnitas WHO GACVS taas oma 2016. aasta järeldust,[23] et puuduvad tõendid, mis viitaksid põhjuslikule seosele HPV vaktsiini ja CRPS-i või POTS-i [24] vahel. Ameerika Ühendriikides ei ole haiguste tõrje ja ennetamise keskuste seire pärast HPV vastu vaktsineerimist tuvastanud CRPS-i või POTS-iga seotud ohutusprobleeme [25].

13. Euroopa Ravimiameti inimravimite komitee [26] – inimravimite eest vastutav komitee, mis koosneb iga ELi liikmesriigi määratud kõrgetasemelistest ekspertidest [27] – nõustus ühehäälselt ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusega. Seetõttu järeldas inimravimite komitee, et HPV vaktsiinide kasulikkuse ja riski tasakaal on endiselt soodne, ning soovitas müügiload säilitada ^[28].

14. 2016. aasta jaanuaris tegi komisjon otsused HPV vaktsiinide müügilubade säilitamise kohta [29].

15. 2016. aasta mais võtsid kaebuse esitajad EMAga ühendust seoses selle esildismenetluse käsitlemisega. Samuti küsisid nad EMA-lt seotud dokumente. EMA vastas kaebuse esitajatele ja andis neile juurdepääsu taotletud dokumentidele (SAG-V koosoleku protokoll).

16. Kaebuse esitajad esitasid ombudsmanile kaebuse 2016. aasta oktoobris.

Uurimine

17. Ombudsman algatas kaebuse kohta uurimise. Kaebuse esitajad on seisukohal, et:

1) EMA ravimiohutuse riskihindamise komitee tegi esildismenetluse käsitlemisel vigu;

2) suunamismenetlus ei olnud piisavalt läbipaistev ja avatud;

3) Suunamismenetlusega seotud huvide konflikti küsimuste käsitlemine oli ebapiisav.

18. Ombudsman kohtus kõigepealt EMAga, et selgitada kaebuse esitajate muresid. Seejärel palus ombudsman EMA-l vastata mitmele küsimusele, mis põhinesid kaebuse esitajate argumentidel. Ombudsman sai ka kaebuse esitajate märkused EMA vastuse kohta. Lõpuks palus ombudsman EMA-l esitada talle kõigi esildismenetluse käigus koostatud sisearuannete redigeerimata versioonid. Ombudsmani otsuses võetakse arvesse kõike eespool nimetatut ja kättesaadavaks tehtud ulatuslikke dokumente.

Ombudsmani hinnang HPV vaktsiinide esildismenetlusele

19. Kaebus ja selle analüüs on paratamatult üksikasjalikud ja keerulised. Seepärast antakse käesolevas otsuses ülevaade peamistest järeldustest, samas kui kaebuse esitajate väidete üksikasjalik hinnang on esitatud lisas.

Ravimiohutuse riskihindamise komitee hinnang

20. Kaebuse esitaja tõstatas mitu probleemi seoses HPV vaktsiine käsitleva esildismenetlusega. Esildismenetluses paluti ravimiohutuse riskihindamise komiteel viia läbi teaduslik hindamine, nimelt hinnata, kas on tõendeid põhjusliku seose kohta HPV-vastase vaktsineerimise ning CRPS-i ja POTS-i sündroomide vahel [30].

21. Euroopa Ombudsmani büroo ei ole teadusasutus. Ombudsman tegeleb haldustegevuse kohta esitatud kaebustega ja tema pädevuses [31] ei ole uurida spetsialiseerunud teadusasutuste tehtud teaduslike hindamiste põhjendatust.

22. Ombudsman võib siiski püüda hinnata, kas sellistel teadusasutustel nagu EMA on kehtestatud vajalikud menetluslikud tagatised tagamaks, et saadud teaduslikud nõuanded on võimalikult täielikud ja sõltumatud, ning kas neid kaitsemeetmeid on igas konkreetses menetluses nõuetekohaselt kohaldatud [32].

23. Menetluse kohta märgib ombudsman, et ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed tegid esildismenetluse kohta otsuse ulatuslike andmete põhjal. Need andmed esitasid HPV vaktsiine turustavad ettevõtjad, aga ka muudest allikatest, sealhulgas EMA enda kõrvaltoimete andmebaasist, liikmesriikidest ja patsiendirühmade esitatud andmetest. (Kaas)raportöörid, ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed, kes võtsid teaduslikul hindamisel juhtrolli, hindasid kõiki neid andmeid, mida seejärel jagati kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetega. Seejärel oli kõigil ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetel võimalus kommenteerida kõiki kättesaadavaid andmeid ja (kaas)raportööride tehtud järeldusi. (Kaas)raportöörid käsitlesid kõiki ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmete märkusi.

24. Ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed esitasid menetluse alguses erinevaid seisukohti. Pärast kõigi tõendite hindamist, ravimiohutuse riskihindamise komitees toimunud arvamuste vahetust ja sõltumatute ekspertide rühmaga konsulteerimist märkis iga ravimiohutuse riskihindamise komitee liige siiski, et vaktsiinid ei põhjusta kaht uuritavat sündroomi, CRPS-i ja POTS-i.

25. Kuna kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed nõustusid järeldusega, et vaktsiinid ei põhjusta kaht uuritavat sündroomi, peab ombudsman asuma seisukohale, et kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed leidsid, et kõik esialgsed probleemid on piisavalt lahendatud. Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldused kiitis seejärel heaks inimravimite komitee, mis on EMA kõrgeim inimravimite komitee. Ettevaatusabinõuna ja kooskõlas oma tavaga paljude ravimite puhul soovitas ravimiohutuse riskihindamise komitee jätkata HPV vaktsiinide ohutuse hoolikat jälgimist.

26. Kaebuse esitajad vaidlevad peamiselt vastu ravimiohutuse riskihindamise komitee teadustööle. Nad ei nõustu ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslike järeldustega, mis põhinesid kättesaadavatel andmetel. Samuti seavad nad kahtluse alla nende andmete kindlakstegemiseks kasutatud metoodika teadusliku asjakohasuse. Nagu juba selgitatud, ei ole ombudsmanil võimalik teadusküsimustes seisukohta võtta. Ta märgib siiski, et ravimiohutuse riskihindamise komitee ekspertidest liikmed jõudsid oma järelduste suhtes konsensusele. Ravimiohutuse riskihindamise komitee seisukohta kinnitas ka inimravimite komitee, mis koosnes samuti kvalifitseeritud ekspertidest.

27. Eespool öeldut arvesse võttes ei tuvasta ombudsman ravimiohutuse riskihindamise komitee töös haldusomavoli.

28. Ombudsman tunnistab, et väga keerulisest teaduslikust menetlusest, näiteks ravimi suunamisest teavitamisel on olemuslikke raskusi. Seetõttu soovitab ta EMA-l leida viise, kuidas üksikasjalikumalt selgitada – näiteks avaldades veebis rohkem teavet –, kuidas tema teaduskomiteed jõuavad järeldusteni ja kuidas käsitletakse hindamise käigus tekkinud seisukohtade erinevusi.

Läbipaistvus ja avatus

29.  Kaebuse esitajad väitsid, et konfidentsiaalsus, mida EMA nõuab oma teadusekspertidelt, on liiga piirav. Ombudsman nõustub, et selliste arutelude läbipaistvus suurendab usaldust EMA ja EMA töö vastu.

30. Seetõttu tegi ombudsman ettepaneku, et EMA võiks olukorda parandada. EMA on nüüd nõustunud oma standardsed konfidentsiaalsusdeklaratsioonid läbi vaatama, et eksperdid saaksid teatavatel tingimustel avalikult arutada sellistes teaduskomiteedes nagu ravimiohutuse riskihindamise komitee toimunud arutelu, kui küsimus on lahendatud.

31. Ombudsman tegi EMA-le ka ettepaneku kaaluda kõigi konkreetseid esildismenetlusi käsitlevate asjakohaste dokumentide loetelude üldsusele kättesaadavaks tegemist. See lihtsustaks kodanike jaoks asjakohaste dokumentide tuvastamist ja vähendaks EMA halduskoormust. Teise võimalusena võib EMA kaaluda muid viise kodanike abistamiseks selliste dokumentide tuvastamisel.

32. Lõpuks leiab ombudsman, et EMA otsus kustutada kaebuse esitajate taotletud dokumentidest mõne oma töötaja nimed oli kooskõlas ELi andmekaitse-eeskirjadega [33].

Väidetavad huvide konfliktid

33. Kaebuse esitajad tõstatasid mitu probleemi seoses EMA huvide konflikti tavadega, mis puudutavad tema teaduseksperte, näiteks neid, kes on seotud HPV vaktsiinide esildismenetlusega.

34. EMA teadusekspertide suhtes kohaldatakse EMA teaduskomiteede liikmete ja ekspertide konkureerivate huvide käsitlemise poliitikat [34]. Selle osana peab EMA avalikku andmebaasi kõigi ekspertide kohta, kes tegutsevad EMA teaduskomiteede, töörühmade ja muude rühmade liikmetena või kes pakuvad muul viisil teaduslikke eksperditeadmisi [35]. See andmebaas sisaldab ekspertide huvide deklaratsioone. Eksperdid allkirjastavad deklaratsiooni igal aastal, et EMA saaks kontrollida, et neil ei ole ravimitööstuses finants- ega muid huve, mis võiksid mõjutada nende erapooletust.

35. Üks kaebuse esitajate muredest oli see, et nad ei leidnud andmebaasist kahe eksperdi avaldusi, kes olid osalenud HPV vaktsiinidega seotud esildismenetluses.

36. Ombudsman palus EMA-l esitada puuduvad deklaratsioonid, mida ta ka tegi. Nendest avaldustest ei nähtunud ühtegi huvi, mis oleks võinud ohustada nende sõltumatust, mistõttu peeti nende osalemist menetluses õiguspäraseks. EMA selgitas, et neid deklaratsioone ei olnud tema andmebaasis, sest nende vanad deklaratsioonid olid aegunud, ja need eemaldati andmebaasist automaatselt, kui kaebuse esitajad püüdsid neile juurde pääseda. Ombudsman märgib, et huvide deklaratsioonide korrapärane uuendamine on hea haldustava.

37. Kaebuse esitajad väljendasid muret ka teatavate ekspertide osalemise pärast ravimiohutuse riskihindamise komiteed nõustanud eksperdirühmas SAG-V. Olles saanud kõikide kõnealuste ekspertide huvide deklaratsioonid ja need läbi vaadanud, järeldab ombudsman, et ekspertide SAG-V-s osalemist käsitlevad otsused olid mõistlikud ja kooskõlas EMA huvide konflikti poliitikaga.

Järeldus

Uurimise põhjal lõpetab ombudsman juhtumi järgmise järeldusega [36]:

HPV vaktsiinide esildismenetluse käsitlemisel ei esinenud Euroopa Ravimiameti haldusomavoli.

Kaebuse esitajaid ja Euroopa Ravimiametit teavitatakse sellest otsusest.

Soovitused olukorra parandamiseks

Ombudsman soovitab Euroopa Ravimiametil jätkata võimaluste uurimist, kuidas selgitada üldsusele üksikasjalikumalt, kuidas ameti teaduskomiteed jõuavad teaduslikele järeldustele ja kuidas käsitletakse hindamise käigus tekkivaid eriarvamusi. Selleks võiks näiteks avaldada internetis rohkem teavet.

Ombudsman soovitab Euroopa Ravimiametil kaaluda kõigi tema valduses olevate konkreetse esildismenetlusega seotud asjakohaste dokumentide loetelude üldsusele kättesaadavaks tegemist või kaaluda muid viise, kuidas aidata kodanikel kindlaks teha dokumendid, mida nad soovivad saada.

Emily O'Reilly
Euroopa Ombudsman

Strasbourg, 16. oktoober 2017

 

Lisa. Kaebuse esitajate argumentide üksikasjalik hindamine

Ravimiohutuse riskihindamise komitee hinnang

Esildisemenetluse ülevaade

1. EMA esildismenetlus HPV vaktsiinide kohta koosnes järgmistest etappidest [37]:

Kuupäev	Menetlusetapid
juuli 2015	Euroopa Komisjon algatab HPV vaktsiinide suhtes esildismenetluse [38]
9. juuli 2015	EMA ravimiohutuse riskihindamise komitee algatab menetluse, määrab (kaas)raportöörid ja võtab vastu küsimuste loetelu,[39] millele peavad vastama HPV vaktsiine müüvad ettevõtted (neid ettevõtteid nimetatakse müügiloa hoidjateks)[40]
august 2015	Müügiloa hoidjad esitavad oma vastused ravimiohutuse riskihindamise komiteele
25. september 2015	Raportööri ja kahe kaasraportööri esialgsed hindamisaruanded edastatakse ravimiohutuse riskihindamise komiteele ja EMA inimravimite komiteele.
8. oktoober 2015	Ravimiohutuse riskihindamise komitee võtab vastu vaktsiinide teadusliku nõuanderühma ekspertidele esitatavate küsimuste loetelu [41]
21. oktoober 2015	V teadusnõuanderühma koosolek
28. oktoober 2015	Ajakohastatud (kaas)raportööride esialgsed hindamisaruanded edastatakse ravimiohutuse riskihindamise komiteele ja inimravimite komiteele.
6. november 2015	Ravimiohutuse riskihindamise komitee võtab konsensuse alusel vastu järelduse, et olemasolevad tõendid ei toeta järeldust, et HPV vaktsiinid põhjustavad CRPS-i ja POTS-i, ning soovitab müügiload säilitada [42].
19. november 2015	Inimravimite komitee nõustub ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldustega ja võtab konsensuse alusel vastu arvamuse, milles soovitatakse HPV vaktsiinide müügiload säilitada [43].

Esialgsed hindamisaruanded

2. Nagu eespool esitatud tabelist näha, koostasid raportöör (Ühendkuningriigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liige) ja kaks kaasraportööri (Rootsi ravimiohutuse riskihindamise komitee liige ja Belgia ravimiohutuse riskihindamise komitee liige) HPV vaktsiinide esildismenetluse eri etappides kaks esialgsete hindamisaruannete vooru. Kaebuse esitajad väitsid, et ravimiohutuse riskihindamise komitee kaasraportööride lahknevad arvamused nendes aruannetes jäeti ravimiohutuse riskihindamise komitee lõplikust avalikult kättesaadavast hindamisaruandest ^{välja [44].}

3. 2015. aasta septembri esimestes esialgsetes hindamisaruannetes analüüsisid ja hindasid kaasraportöörid ja raportöör, kellest igaüks vastutas erinevate HPV vaktsiinide eest ja viimane ka üldise hindamise eest, üksikasjalikult müügiloa hoidjate vastuseid ravimiohutuse riskihindamise komitee esitatud küsimustele. Raportööri aruanne sisaldab ka kaasraportööride aruannete kokkuvõtet ja hinnangut kaasraportööride esialgsetele järeldustele. Seejärel tehti kõik kolm esialgset hindamisaruannet kättesaadavaks kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele, kellel paluti esitada oma märkused.

4. EMA märkis, et esialgsetes hindamisaruannetes esitatud arvamused kujutasid endast pooleliolevat tööd ning et need arvamused võisid ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmete arutelude tulemusel muutuda ja muutusidki. EMA sõnul arutatakse kõiki arvamusi ja seisukohti asjaomases komisjonis ning küsimused lahendatakse kas täiskogu arutelude käigus või konsulteerides teiste ekspertidega. EMA märkis, et (kaas)raportööride esialgsed järeldused „ei seo ravimiohutuse riskihindamise komiteed kuidagi tema lõplike järeldustega, milles võetakse arvesse kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmete väljendatud seisukohti, menetluse käigus tuvastatud ebakindlusi ja vastuseid ravimiohutuse riskihindamise komitee esitatud teaduslikele küsimustele“. Käesoleval juhul oli näiteks üks kaasraportöör pärast liikmesriikide märkusi ja teadusliku nõuanderühma V ekspertide panust teatavaid seisukohti uuesti kaalunud.

5. EMA ütles, et iga ravimiohutuse riskihindamise komitee liige (sealhulgas kaasraportöör), kellel on menetluse lõpus jätkuvalt reservatsioone, võib need probleemid tõstatada, hääletades komitee enamuse vastu ja väljendades lahknevat seisukohta. Lahknevate seisukohtade põhjused tehakse seejärel avalikkusele kättesaadavaks osana menetluse tulemusi käsitlevatest dokumentidest [45].

6. Ombudsman märgib, et kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele esitati (kaas)raportööride esialgsed hindamisaruanded ning neil oli võimalus nendes väljendatud seisukohti kommenteerida ja arutada. Isegi kui mõned liikmed väljendasid menetluse käigus lahknevaid arvamusi, leidsid nad ilmselgelt, et nende arvamusi on menetluse lõpuks nõuetekohaselt käsitletud. Seda tõendab asjaolu, et kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed, sealhulgas mõlemad kaasraportöörid, nõustusid ravimiohutuse riskihindamise komitee vastu võetud lõpliku soovitusega [46]. Vastupidiselt kaebuse esitajate väidetele ei tühistanud ravimiohutuse riskihindamise komitee ühtegi kaasraportööri ega ühtegi teist ravimiohutuse riskihindamise komitee liiget.

Esialgsete hindamisaruannete avaldamine

7. Kaebuse esitajad väitsid, et lõplik avalikult kättesaadav hindamisaruanne ei kajastanud kaasraportööride esialgsetes hindamisaruannetes väljendatud arvamusi. Neid aruandeid, mida võidakse menetluse käigus mitu korda muuta, ei tehta ennetavalt üldsusele kättesaadavaks.

8. Ombudsman palus EMA-l kaaluda võimalust teha kättesaadavaks rohkem teavet oma hinnangute kohta, sealhulgas selle kohta, kuidas käsitletakse protsessi käigus väljendatud lahknevaid seisukohti.

9. EMA vastas, et arvamuste erinevused tehakse üldsusele kättesaadavaks lõpparuande lisana, kui need erinevused püsivad kuni lõpparuande vastuvõtmiseni (vt näiteks joonealune märkus 45). Kui aga esialgsed seisukohad jäävad menetluse lõpus samaks, võib sellise teabe avaldamine tekitada segadust seoses tehtud lõplike järeldustega.

10. EMA märkis siiski, et kõiki taotlusi üldsuse juurdepääsuks esialgseid seisukohti sisaldavatele dokumentidele, nagu (kaas)raportööride esialgsed hindamisaruanded, menetletakse kooskõlas dokumentidele juurdepääsu eeskirjadega [47]. Seega võib igaüks, kes on huvitatud lõplike soovitusteni viivast eeltööst, esitada taotluse üldsuse juurdepääsuks nendele dokumentidele. Näiteks seoses HPV vaktsiinide esildismenetlusega avaldati ühe kaasraportööri esialgne hindamisaruanne pärast sellist taotlust (andmete, näiteks patsientide isikuandmete redigeerimine oli piiratud).

11. Ombudsman leiab, et EMA selgitused selles küsimuses on üldiselt mõistlikud. On oluline, et EMA pööraks üldsuse tähelepanu oma teaduskomiteede kokkulepitud järeldustele. Kui üks või mitu eksperti ei nõustu nende järeldustega, tuleks nende seisukohad avalikustada, nagu see on tavaks. Kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed nõustusid siiski HPV vaktsiinide lõpliku hindamisaruandega ja seega ei olnud menetluse lõpus eriarvamusi.

12. Ombudsman on siiski teadlik, et EMA teaduskomiteede töö on väga keeruline ja seda võib olla huvitatud kodanikele raske edastada. Kuigi ombudsman tervitab EMA jõupingutusi selle töö selgitamisel,[48] soovitab ta EMA-l jätkata võimaluste uurimist, kuidas selgitada veelgi üksikasjalikumalt, näiteks avaldades veebis rohkem teavet, kuidas EMA teaduskomiteed töötavad teaduslike järelduste tegemiseks ja kuidas käsitletakse hindamise käigus tekkinud seisukohtade erinevusi.

Ajakohastatud hindamisaruanne

13. Kaebuse esitajad palusid EMA-l selgitada mõnes esialgses hindamisaruandes esitatud väiteid. Käesoleva aruande, mis tehti üldsusele kättesaadavaks pärast dokumentidele juurdepääsu taotlust, koostas üks kaasraportööridest ja see on kaasraportööri 25. septembri 2015. aasta aruande ajakohastatud versioon. Kaebuse esitajad väitsid, et käesolevas aruandes esitatud avaldused näitavad, et ravimiohutuse riskihindamise komitee lükkas selle kaasraportööri kriitika hiljem lihtsalt tagasi.

14. Kaebuse esitajate väite hindamiseks palus ombudsman EMA-l esitada talle kõigi HPV vaktsiinide esildismenetluse käigus koostatud esialgsete hindamisaruannete redigeerimata versioonid. Nagu eespool esitatud ülevaates märgitud, ajakohastasid kõik kolm (kaas)raportööri oma esialgseid hindamisaruandeid 2015. aasta oktoobri lõpus, võttes arvesse pärast esimest versiooni kogutud lisateavet. Muu hulgas sisaldavad ajakohastatud aruanded teistelt ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetelt saadud märkusi ja (kaas)raportööride hinnangut nende märkuste kohta.

15. Ombudsman märgib, et kaebuse esitajate viidatud avaldused olid tegelikult ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmesriigi liikme märkused, mitte kaasraportööri märkused. Kaebuse esitajad näivad neid väiteid ekslikult kaasraportööri (väidetavalt kõrvale heidetud) kriitikana.

16. Kõnealusest esialgsest aruandest nähtub, et kaasraportöör hindas ravimiohutuse riskihindamise komitee selle liikmesriigi liikme märkusi ning kaasraportöör selgitab, kuidas neid märkusi käsitletakse. Samuti sisaldavad raportööri ja teise kaasraportööri ajakohastatud esialgsed hindamisaruanded liikmesriikidelt saadud märkuste analüüse.

17. Ombudsman ei näe selles protsessis midagi ebasoovitavat, mis peegeldab teadusarutelu tavapärast käiku, kus küsimused esitatakse ja seejärel käsitletakse. Asjaolu, et ravimiohutuse riskihindamise komitees toimub avatud, üksikasjalik ja jõuline arvamuste vahetus, on tõepoolest rahustav. Lisaks pidi olema nii, et kõik ravimiohutuse riskihindamise komiteesse kuuluvad liikmesriikide liikmed leidsid, et nende märkusi on nõuetekohaselt käsitletud ja arvesse võetud, kuna kõik liikmed olid ravimiohutuse riskihindamise komitee lõplike soovituste suhtes üksmeelel.

Konsensusel põhinev otsuste tegemine

18. Kaebuse esitajad väidavad, et teaduskomiteed, mille eesmärk on jõuda otsusteni konsensuse alusel, näiteks ravimiohutuse riskihindamise komitee, võivad olla kallutatud. Kaebuse esitajad põhjendavad seda väidet oma seisukohaga, et sellistel komiteedel on sageli üks või kaks domineerivat inimest, kellel on tugevad seisukohad.

19. Ombudsman märgib, et teadusliku konsensuse poole püüdlemine ravimiohutuse riskihindamise komitees on seadusega sõnaselgelt ette nähtud ^[49].

20. Lisaks kasutavad nii WHO [50] kui ka Ameerika Ühendriikide [51] teadusasutused konsensusel põhinevat otsuste tegemist. Kaebuse esitajad väidavad, et sellises süsteemis ei väljenda inimesed tõenäoliselt enamusega lahkarvamusi. Ombudsman ei ole sellega nõus. Kohustus püüelda konsensuse poole, tehes kõik endast oleneva, ei tähenda, et konsensus tuleb saavutada. Ravimiohutuse riskihindamise komiteel on õiguslikult võimalik jõuda seisukohale konsensust saavutamata, kuna seaduses on sätestatud, et „[k]ui konsensust ei saavutata, koosneb [ravimiohutuse riskihindamise komitee] arvamus enamiku liikmete seisukohast ja lahknevatest seisukohtadest koos nende aluseks olevate põhjendustega“ [52]. On näiteid, kus ravimiohutuse riskihindamise komitee teeb otsuseid häälteenamusega, mitte konsensuse alusel [53]. Seega järeldab ombudsman, et kui ravimiohutuse riskihindamise komitee otsustab võtta otsuse vastu konsensuse alusel, ilma et oleks väljendatud lahknevaid seisukohti, nagu ta tegi HPV vaktsiinide puhul, on see tingitud sellest, et ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed jõudsid pärast omavahelist arutelu nende ees seisvates küsimustes ühisele seisukohale.

21. Kaebuse esitajad väidavad ka, et SAG-V liikmed, kellelt ravimiohutuse riskihindamise komitee küsis teavet mitme küsimuse kohta, olid sunnitud võtma teatava seisukoha.

22. Ombudsman ei ole näinud tõendeid surve avaldamise kohta ühelegi SAG-V liikmele. Ombudsman märgib ka, et sarnaselt ravimiohutuse riskihindamise komiteele ei pea SAG-V liikmed konsensust saavutama. Kui konsensust ei saavutata, võib SAG-V võtta seisukoha häälteenamusega [54]. Seetõttu järeldab ombudsman, et kui SAG-V liikmed kavatsesid esitada oma kolleegide seisukohtadest erineva seisukoha, võisid nad seda vabalt teha.

Vaktsiinide tootjate esitatud teave

23. Kaebuse esitajad seadsid kahtluse alla ka ravimiohutuse riskihindamise komitee kasutatud metoodika. Nad väitsid, et ravimiohutuse riskihindamise komitee ei kontrollinud ega hinnanud sõltumatult vaktsiinide tootjate (müügiloa hoidjate) esitatud teavet. Kaebuse esitajate sõnul nõustus ravimiohutuse riskihindamise komitee müügiloa hoidjatelt saadud andmetega nimiväärtuses.

24. Ombudsman küsis EMA-lt, kas toorandmed, analüüsid ja selgitused kasutatud metoodika kohta, sealhulgas müügiloa hoidjatelt pärit metoodika kohta, tehti kättesaadavaks kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele.

25. EMA selgitas, et müügiloa hoidjad on õiguslikult kohustatud esitama reguleerivatele asutustele kõik nende valduses olevad kättesaadavad andmed ning et on olemas mehhanismid selle tagamiseks. EMA kinnitas ka, et kooskõlas tavapraktikaga tehti kõik esildismenetluse raames esitatud dokumendid, sealhulgas müügiloa hoidjatelt saadud dokumendid, kättesaadavaks kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele, peamiselt spetsiaalse elektroonilise portaali kaudu, mis on kättesaadav EMA veebisaidil [55].

26. Ombudsman märgib ka, et raportööri ja kaasraportööride esialgsed hindamisaruanded sisaldavad tegelikult müügiloa hoidjate esitatud teabe üksikasjalikku hinnangut. Muu hulgas hindasid (kaas)raportöörid metoodikat, mida müügiloa hoidjad teabe kogumisel kasutasid. Raportöör vaatas läbi ka kaasraportööride hinnangud. Nagu eespool märgitud, edastati andmed ja (kaas)raportööride hinnangud seejärel kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele, kes võisid soovi korral esitada nende kohta märkusi, mida mõned neist ka tegid. Seega ei ole õige, et müügiloa hoidjate esitatud andmeid aktsepteeriti nimiväärtuses. Pigem on seda põhjalikult uuritud.

27. Olemasolevatest dokumentidest nähtub ka, et ravimiohutuse riskihindamise komitee ei tuginenud üksnes müügiloa hoidjate esitatud teabele. Hindamise käigus võtsid (kaas)raportöörid arvesse ka teadusnõuanderühma V ekspertide panust,[56] liikmesriikide esitatud märkusi, EMA tehtud kirjandusotsingute tulemusi, EMA poolt EudraVigilance’i kõrvaltoimete andmebaasist [57] saadud andmeid, täiendavaid teadusuuringuid [58] ning arstide ja patsiendirühmade esitatud andmeid [59]. Eelkõige hindas ravimiohutuse riskihindamise komitee põhjalikult Taani (liikmesriik, kes palus komisjonil algatada esildismenetluse) esitatud aruannet [60]. Seega leiab ombudsman, et ravimiohutuse riskihindamise komitee võttis kogu kättesaadavat teavet nõuetekohaselt arvesse.

28. Kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed olid selgelt seisukohal, et kõigist eespool nimetatud allikatest saadud teave oli piisavalt ulatuslik ja üksikasjalik, et võimaldada neil jõuda oma seisukohtadele komitee menetluses olevates küsimustes. Selle järelduse toetuseks märgib ombudsman, et ravimiohutuse riskihindamise komiteel oli õigus nõuda mis tahes allikast lisaandmeid. Ta ei pidanud seda vajalikuks. Lisaks märgib ombudsman, et ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed oleksid võinud hääletada lõplike soovituste vastu, kui nad oleksid pidanud kättesaadavaid andmeid ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslike järelduste toetamiseks ebapiisavaks. Kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed toetasid siiski lõplikke soovitusi.

29. Kuna kaebuse esitajad ei nõustu saadud andmetel põhinevate teaduslike järeldustega ega asjakohaste andmete kindlakstegemiseks kasutatud metoodika teadusliku asjakohasusega, märgib ombudsman, et ombudsmani ülesanne ei ole võtta seisukohta teadusküsimustes.

Kõrvalnähtude analüüs

30. Kaebuse esitajad väitsid, et mõni müügiloa hoidja tühistas teatavad ettevõtte ohutusandmebaasis tuvastatud POTS-kahtluse juhtumid ja leidis, et need ei vasta sündroomi diagnostilistele kriteeriumidele või vastavad neile ainult osaliselt. Kaebuse esitajad seadsid kahtluse alla, kuidas müügiloa hoidja suutis diagnoosi tagasi lükata, ilma et tal oleks olnud juurdepääsu meditsiinilistele aruannetele või patsientidele.

31. Ombudsman märgib, et asjaomase müügiloa hoidja poolt ravimiohutuse riskihindamise komiteele esitatud teave sisaldas kokkuvõtlikku analüüsi iga tuvastatud juhtumi kohta, st ka nende juhtumite kohta, mis müügiloa hoidja arvates ei vastanud POTSi kriteeriumidele. See kokkuvõte sisaldas muu hulgas juhtumi numbrit, müügiloa hoidja hinnangut selle kohta, kas sündroomi eri kriteeriumid on täidetud, ja müügiloa hoidja märkusi iga üksikjuhtumi kohta. Lisaks märkis EMA, et müügiloa hoidja lisas kõigi teatatud juhtumite kirjeldused asjakohastesse dokumentidesse ning tegi need seega kättesaadavaks (kaas)raportööridele ja kõigile teistele ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele.  

32. Ombudsman märgib, et (kaas)raportööride esialgsed hindamisaruanded näitavad, et (kaas)raportöörid hindasid ja nõustusid nii juhtumite avastamise meetoditega kui ka juhtumite liigitamisega POTS-kriteeriumidele vastavaks, osaliselt vastavaks või mitte vastavaks. Seejärel jagati seda hinnangut kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetega.

33. Esialgsed hindamisaruanded näitavad ka seda, et ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed arutasid pärast liikmesriigi märkusi lähenemisviisi juhtumitele, mille puhul leiti, et need ei vasta kriteeriumidele. Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas oma lõplikus hindamisaruandes selle müügiloa hoidja kohta järgmist: „Tuleb märkida, et müügiloa hoidja ei lisanud konservatiivset analüüsi, et hõlmata kõiki POTS-juhtumeid, sealhulgas neid, mis ei vasta diagnostilistele kriteeriumidele, kuid leitakse, et see lähenemisviis ei annaks lisaväärtust ja oleks lihtsalt hõlmanud juhtumeid, mis tõenäoliselt ei ole POTS-juhtumid. Lisaks ei oleks selliste analüüside puhul eeldatav juhtumite arv olnud nii oluline”[61].

34. Seega kaalus ravimiohutuse riskihindamise komitee selgelt nii nende juhtumite käsitlusviisi kui ka seda, kas lisada need oma analüüsi, kuid otsustas teaduslikel põhjustel selle vastu. Konsensus lõpparuande suhtes näitab taas, et kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed olid selle lähenemisviisiga rahul. Ombudsman ei saa seda teaduslikku otsust kahtluse alla seada.

Diagnoosimata kõrvalnähtude otsingustrateegiad

35. Kaebuse esitajad väljendasid oma mittenõustumist otsingustrateegiatega, mida müügiloa hoidjad kasutasid diagnoosimata CRPS-i ja POTS-i võimalike juhtude kindlakstegemiseks, tuginedes iga sündroomi erinevate sümptomite kombinatsioonide otsingule.

36. Oma vastuses ravimiohutuse riskihindamise komiteele pidid müügiloa hoidjad selgitama selliste juhtude tuvastamiseks kasutatud algoritme, otsides CRPS-is või POTS-is levinud märkide ja sümptomite kombinatsioone [62]. Seejärel vaadati algoritmid läbi raportööri ja kaasraportööride esialgsetes hindamisaruannetes ning neid jagati kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetega. Vastuväiteid ei esitatud.

37. Kuigi ombudsman ei saa võtta seisukohta selle kohta, kas müügiloa hoidjate kasutatud otsingusõnad on teaduslikult asjakohased, märgib ta, et ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed olid täiesti teadlikud sellest, kuidas müügiloa hoidjad otsingusõnu kasutasid, ning ükski ravimiohutuse riskihindamise komitee liige ei väljendanud seisukohta, et otsingusõnad olid sobimatud.

„Observed vs. expected analysis“ (täheldatud vs. eeldatav analüüs)

38. Kaebuse esitajad kritiseerisid ka seda, et ravimiohutuse riskihindamise komitee kasutas nn vaadeldud vs. oodatud analüüsi (O/E). Selles analüüsis võrreldi uuritavate sündroomide kriteeriumidele osaliselt või täielikult vastavatena tuvastatud kõrvaltoimete arvu nende juhtumite arvuga, mis sihtpopulatsioonis eeldatavalt loomulikul teel ilmnesid [63]. Kaebuse esitajad väitsid, et „eeldataval esinemissagedusel“ põhinevad analüüsid ei ole usaldusväärsed.

39. Ombudsman märgib, et olemasolevatest dokumentidest nähtub, et ravimiohutuse riskihindamise komitee oli täiesti teadlik kättesaadavate andmete tehnilistest piirangutest, mida (kaas)raportöörid oma esialgsetes hindamisaruannetes sõnaselgelt arutasid ja mida teised liikmesriigid kommenteerisid. Ravimiohutuse riskihindamise komitee lõpparuande kohaselt „ei saa vaadeldud ja eeldatavate (O/E) analüüsidega kindlaks teha põhjuslikku seost, kuid need on kasulikud signaali valideerimisel [st selliste andmete hindamise protsessis, mis võivad viidata võimalikule põhjuslikule seosele ravimi ja kõrvaltoime vahel] ning usaldusväärsete epidemioloogiliste andmete puudumisel signaali esialgsel hindamisel“[64].

40. Ravimiohutuse riskihindamise komitee selgitas ka nende piirangute kõrvaldamiseks võetud meetmeid: „Võttes arvesse täheldatud haigusjuhtude arvu, diagnostilise kindluse taseme, vaktsiiniga kokkupuutumise taseme ja esinemissageduse taustamääraga seotud ebakindlust, kasutatakse tundlikkusanalüüse tavaliselt statistilistes analüüsides, mis käsitlevad eeldatavat teatamata jätmise taset, „kinnitatud“ ja „kinnitamata“ haigusjuhtude arvu (kasutades vajaduse korral mitut diagnostilise kindluse kategooriat), vaktsineeritud isikute või manustatud vaktsiinidooside arvu ja esinemissageduse usaldusvahemikke“[65] (rõhuasetus lisatud).

41. Näiteks selleks, et võtta arvesse võimalikku teatamata jätmist, sisaldas O/E analüüs stsenaariume, mille puhul eeldati, et juhtumitest teatamise määr on nii madal kui 1 % (see tähendab, et selle stsenaariumi puhul eeldatakse statistilise analüüsi eesmärgil, et tuvastatud juhtumid moodustavad ainult sajandiku tegelikust juhtumite arvust)[66].

42. Ravimiohutuse riskihindamise komitee palus ka teadusliku nõuanderühma V ekspertidel olemasolevat teavet kommenteerida. Eksperdid vastasid, et „O/E analüüs, mille müügiloa hoidjad tegid esildise raames ja mida raportöörid põhjalikult hindasid, näib olevat nii usaldusväärne kui võimalik, võttes arvesse raskusi kogutud andmete liigi ja tehtud eeldustega. [...] [I] t märgiti, et O/E analüüsid hõlmasid mitmeid stsenaariume [...] ja kõige usutavamad stsenaariumid näitasid, et POTS- või CRPS-juhtumite arv ei ületanud taustamäära, võttes arvesse olukorda üksikutes riikides [...]“[67].

43. Kokkuvõttes märkis ravimiohutuse riskihindamise komitee, olles täielikult teadlik selliste analüüside piirangutest ja võttes arvesse nende piiranguid, et O/E analüüsides olid CRPS/POTS määrad vaktsineeritud tüdrukutel kooskõlas eeldatavate määradega nendes vanuserühmades, võttes arvesse suurt hulka stsenaariume seoses teatamata jätmisega ja teateid, mis ei vastanud täielikult sündroomide diagnostilistele kriteeriumidele [68]. Ombudsman ei võta seisukohta selle küsimuse teaduslike aspektide kohta, kuid märgib, et ravimiohutuse riskihindamise komitee oli täiesti teadlik ja avatud O/E analüüsi piirangutest ning selgitas nende piirangute kõrvaldamiseks võetud meetmeid. Lõppkokkuvõttes nõustusid kõik eksperdid kättesaadavate andmete põhjal tehtud järeldustega.

Platseebode koondamine

44. Kaebuse esitajad ei nõustunud ka metoodikaga, mida kasutati CRPS-i ja POTS-i võimalike juhtude arvu võrdlemiseks kliiniliste uuringute käigus HPV-vaktsiine saanud rühmas platseebot saanud rühmaga. Müügiloa hoidjad olid koondanud mitme lõpetatud uuringu tulemused, milles kasutati eri tüüpi platseebot. Kaebuse esitajad väidavad, et vähemalt mõne sellise platseebo valimine võis olla problemaatiline.

45. EMA selgitas, et vaatamata erinevatele platseebotele peeti koondamist asjakohaseks, kuna andmeid kasutati ainult POTS- ja CRPS-juhtumite koguarvu kohta teabe kogumiseks, et tuvastada HPV vaktsiinidega seotud ohutussignaali võimalik olemasolu. Tegelikult oli CRPS/POTS kahtlusega juhtude arv kliiniliste uuringute andmete hulgas nii väike, et platseeborühmade koondamine ei olnud teadusliku hindamise seisukohast oluline. Ühe vaktsiini puhul ei tuvastatud CRPS-i ega POTS-i juhtumeid üldse, ei HPV-vaktsiini saanud rühmas ega platseebot saanud rühmas [69]. Teise vaktsiinirühma puhul tuvastati ligikaudu 60 000 uuringus osaleja seas ainult kolm CRPS-ile viitavat teadet (üks Gardasil 9, üks Gardasil/Silgard ja üks platseebo) ja kaks POTS-ile viitavat juhtumit (kaks Gardasil 9 ja ükski Gardasil/Silgard või platseebo). (Kaas)raportöörid analüüsisid iga tuvastatud sugestiivset juhtumit, olenemata sellest, kas juhtum puudutas HPV-vaktsiini rühma või platseeborühma [70]. Seda hinnangut jagati taas kõigi ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetega. Kokkuvõttes märkis ravimiohutuse riskihindamise komitee, et mõlema sündroomi esinemissagedus oli väga väike nii vaktsineeritud rühmas kui ka platseeborühmas.

46. Ombudsman märgib, et vastupidiselt kaebuse esitajate väidetele ei võrrelnud ravimiohutuse riskihindamise komitee HPV vaktsiine saanud rühmas CRPSi ja POTSi võimalike juhtumite arvu (eri tüüpi) platseebot saanud rühmaga. Võimalike juhtumite väga väike arv ei oleks võimaldanud asjakohast võrdlust. Seetõttu võrdles ravimiohutuse riskihindamise komitee mõlemas rühmas tuvastatud võimalike juhtude arvu POTS-i ja CRPS-i hinnangulise esinemissagedusega üldises vaktsineerimata populatsioonis (vt ka O/E analüüsi punktid 38–43). Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas, et juhtude väike esinemissagedus kliinilistes uuringutes oli tegelikult kooskõlas selliste seisundite hinnangulise esinemissagedusega vaktsineerimata üldpopulatsioonis.

47. Kaebuse esitajad seavad kahtluse alla ka teatavat liiki platseebo kasutamise teadusliku asjakohasuse HPV vaktsiinide kliinilistes uuringutes. Ombudsman ei saa selles teadusküsimuses seisukohta võtta.

Vajadus täiendavate uuringute järele

48. Ombudsman palus EMA-l kinnitada, et ta hindab pidevalt kõiki uusi tõendeid ja uurib pidevalt, kas HPV vaktsiinide kohta on tulevikus vaja taotleda konkreetsemaid uuringuid.

49. Vastuseks esitas EMA selgitused oma jõupingutuste kohta ravimiohutuse järelevalve andmete jälgimisel ja analüüsimisel [71]. EMA kirjeldas ka HPV vaktsiinide müügiloa hoidjatele pandud kohustusi ning ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusi pärast esildismenetlust. Ravimiohutuse järelevalvet käsitlevate ELi õigusaktide [72] alusel kohustab EMA müügiloa hoidjaid kehtestama riskijuhtimissüsteemid ja tegema riskijuhtimiskavades kirjeldatud toiminguid [73]. Lisaks soovitas ravimiohutuse riskihindamise komitee lõplikus hindamisaruandes jätkata nende vaktsiinide ohutuse hoolikat jälgimist. See peaks hõlmama CRPS-i või POTS-i aruannete järelmeetmeid, et teha kindlaks asjakohased kliinilised omadused, teha kindlaks POTS-i ja CRPS-i võimalikud juhtumid, tuginedes laiapõhjalistele otsingustrateegiatele, sealhulgas tulemuste üksikasjadele, ning võrrelda teatamismäärasid POTS-i ja CRPS-i teadaoleva epidemioloogia kohta kättesaadava teabega“[74] (rõhuasetus lisatud).

50. Peale selle leidis inimravimite komitee esildismenetluse kohta arvamuse esitamisel, et „[perioodilistes ajakohastatud ohutusaruannetes, st müügiloa hoidja koostatud aruannetes, milles kirjeldatakse ravimi ohutuskogemust kindlaksmääratud aegadel pärast müügiloa andmist,] tuleb jätkata analüüsi „Observed versus expected“, võttes arvesse muutusi teatamismäärades“[75].

51. Avalikult kättesaadav teave näitab, et ravimiohutuse riskihindamise komitee kaalus, kas müügiloa hoidjatelt tuleks nõuda lisauuringuid. Ravimiohutuse riskihindamise komitee palus ka SAG-V-l arutada selliste uuringute teostatavust [76]. Kokkuvõttes järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et selliste uuringute taotlemine ei ole põhjendatud [77].

52. Kaebuse esitajad ei nõustunud ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslike järeldustega ja väitsid, et EMA võis ja oleks pidanud järeldama, et vaja on rohkem uuringuid. Ombudsman ei saa võtta seisukohta kättesaadavate andmete põhjal tehtud järelduste kohta, kuid võtab teadmiseks ravimiohutuse riskihindamise komitee ja EMA võetud kohustuse jälgida pidevalt HPV vaktsiinide ohutust.

EMA kirjandusotsingud

53. Kaebuse esitajad väitsid, et EMA oli eemaldanud oma kirjandusotsingud CRPSi ja POTSi kohta ühest kaasraportööri esialgsest hindamisaruandest.

54. EMA märkis, et kirjanduse otsingud ei ole põhimõtteliselt konfidentsiaalne teave ja seega ei kustutata neid dokumendist, mis avaldati üldsuse juurdepääsu taotluse alusel. EMA tunnistas siiski, et esialgse hindamisaruandega tutvumise taotluse menetlemisel kustutati otsingud tahtmatult.

55. Pärast sellele järgnenud taotlust üldsuse juurdepääsuks dokumentidele esitas EMA kaebuse esitajatele oma kirjandusotsingud. Kaebuse esitajad kritiseerisid asjaolu, et SAG-V ekspertidele kättesaadavaks tehtud teabematerjal ei sisaldanud otsingustrateegiaid.

56. Ombudsmanil on olnud võimalik kontrollida, kas kirjanduse otsingud tehti kõigile ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmetele, sest need on esitatud talle kättesaadavaks tehtud esialgse hindamisaruande redigeerimata versioonis.

57. Teadusnõuanderühma V ekspertidele esitatud esialgne hindamisaruanne ei sisaldanud kirjandusotsinguid. Ombudsman märgib siiski, et sisuliselt olid kaasraportööri esialgses hindamisaruandes esitatud viidete loetelus kõik väljaanded, mille EMA tuvastas pärast kirjanduse otsingut, ja seega olid need teadusliku nõuanderühma V ekspertidele kättesaadavad. Lisaks esitas kaasraportöör kokkuvõtte kirjanduse otsingu tulemustest esialgses aruandes, mis tehti kättesaadavaks teadusnõuanderühmale V.

58. EMA on ombudsmanile kinnitanud ka seda, et teadusnõuanderühma V eksperdid oleksid võinud küsida kirjanduse otsinguid, kui nad leidsid, et neil on neid vaja, ja neile oleks esitatud kirjanduse otsingud, kui nad oleksid neid taotlenud. EMA märkis, et ekspertidele esitatud teabematerjalides oli sõnaselgelt märgitud, et ekspertidele oli taotluse korral kättesaadav mis tahes täiendav teave, näiteks kirjanduse otsing. Ükski SAG-V ekspert ei taotlenud siiski otsingute tegemist.

59.  Ombudsman märgib ka, et ei tundu ebatavaline, et SAG-V eksperdid ei oleks seda võimalust kasutanud. Erinevalt ravimiohutuse riskihindamise komiteest, kes vastutas kogu teadusliku hindamise eest, palus ravimiohutuse riskihindamise komitee teadusliku nõuanderühma V ekspertidel esitada teavet mitme selgelt määratletud küsimuse kohta [78]. Võttes arvesse, et SAG-V eksperdid ei küsinud lisateavet, mõistab ombudsman, et neile anti kogu teave, mis oli vajalik nende konkreetsete küsimuste lahendamiseks.

Lõpparuande koostamine

60. Ombudsman palus EMA-l selgitada, kes koostab ravimiohutuse riskihindamise komitee lõplikud hindamisaruanded esildismenetluste, näiteks HPV vaktsiinide kohta.

61. EMA selgitas, et käesoleval juhul koostas raportöör kooskõlas standardmenetlusega ^[79] EMA sekretariaadi abiga ravimiohutuse riskihindamise komitee lõpliku hindamisaruande kavandi, mida seejärel kommenteerisid ja mille võtsid vastu kõik ravimiohutuse riskihindamise komitee liikmed. Lõpparuanne on sisuliselt kokkuvõte raportööri aruandest, teadusliku nõuanderühma kirjalikult väljendatud arvamusest ning ravimiohutuse riskihindamise komitee arutelust ja järeldustest.

Ravimiohutuse riskihindamise komitee märkused uuringu kohta ning teadlase ja WHO Uppsala seirekeskuse andmed

62. Kaebuse esitajad väitsid, et ravimiohutuse riskihindamise komitee lõplik hindamisaruanne sisaldas „asjakohatuid“ märkusi teadlase tehtud uuringu kohta (kõnealune teadlane on üks kaebuse esitajatest). Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas järgmist: „Üldiselt leitakse, et [teadlase] teatatud haigusjuhtude sari esindab väga valitud patsientide valimit, mis on ilmselt valitud nii, et see sobiks eelnevalt kindlaks määratud hüpoteesiga vaktsiinist põhjustatud vigastuse kohta“ [80].

63. Kaebuse esitajad kritiseerisid ka seda, kuidas ravimiohutuse riskihindamise komitee tutvustas ja analüüsis teadlase ja Uppsala WHO seirekeskuse tööd. Kaebuse esitajad väidavad, et ravimiohutuse riskihindamise komitee lähenemisviis ei olnud teaduslik ja hõlmas valiku tegemist.

64. EMA väitis, et ravimiohutuse riskihindamise komitee seisukohta ei saa tõlgendada halvustava või väärkäitumise süüdistusena.

65. Ombudsman märgib, et ravimiohutuse riskihindamise komitee aruanne sisaldab üksikasjalikku kokkuvõtet ja põhjalikku hinnangut teadlase [81] ja Uppsala WHO seirekeskuse [82] tehtud tööle. Kaebuse esitajate viidatud tsitaat on osa ravimiohutuse riskihindamise komitee kaheleheküljelisest hinnangust teadlase tööle. Hinnang sisaldab ka täiendavaid selgitusi ravimiohutuse riskihindamise komitee seisukoha kohta seoses uuringuga [83]. Kokkuvõttes ei viita miski sellele, et ravimiohutuse riskihindamise komitee märkus oleks olnud midagi enamat kui osa tema teaduslikust seisukohast uuringu kohta.

66. Ombudsmanil ei ole võimalik hinnata teadust, mis on aluseks ravimiohutuse riskihindamise komitee seisukohtadele teadlase ja Uppsala WHO seirekeskuse uuringute ja andmete kohta. Ombudsman märgib siiski, et üldreeglina peab ravimiohutuse riskihindamise komiteel olema võimalik võtta seisukoht teadusküsimuses, isegi kui see tähendab, et ta ei nõustu teiste teadlaste esitatud hüpoteesidega.

Läbipaistvus ja avatus

Konfidentsiaalsusklausel

67. Kaebuse esitajad vaidlustasid asjaolu, et EMA kehtestab oma ekspertidele eluaegse konfidentsiaalsuskohustuse.

68. Oma vastuses kaebuse esitajatele väitis EMA, et ta on seadusega kohustatud seda tegema: eksperdid „ei tohi isegi pärast oma ametikohustuste lõppemist avalikustada ametisaladuse pidamise kohustuse alla kuuluvat teavet”[84]. EMA märkis siiski, et „eksperdid, kes ei ole kollegiaalse otsusega nõus, võivad oma erimeelsusi avalikult arutada, tingimusel et nad teevad selgeks, et väljendatud seisukohad on nende endi, mitte komitee seisukohad, ning et nad ei avalda konfidentsiaalset äriteavet“.

69. Kaebuse esitajad väitsid, et EMA standardse konfidentsiaalsusklausli sõnastus ei näi seda toetavat.

70. Ombudsman tunnistas kaebuse esitajate väidet ja soovitas EMA-l kaaluda oma ekspertide standardse konfidentsiaalsusklausli (edaspidi „konfidentsiaalsuskohustuse vorm“) kohandamist, et see kajastaks paremini EMA seisukohta, mida ta väljendas oma vastuses kaebuse esitajatele. EMA märkis, et ta on sel eesmärgil algatanud vormi läbivaatamise protsessi, mis on praegu pooleli.

71. Ombudsman järeldab, et EMA tegeleb praegu selle küsimusega, ja palub EMA-l teda selle protsessi tulemustest teavitada.

Juurdepääs dokumentidele

72. Vastuseks üldsuse dokumentidele juurdepääsu taotlusele esitas EMA kaebuse esitajatele HPV vaktsiine käsitleva SAG-V koosoleku protokolli. Kaebuse esitajad väitsid siiski, et kui EMA „tahtnuks tõepoolest olla avatud ja läbipaistev, oleks ta esitanud loetelu kõigist HPV vaktsiini juhtumiga seotud kättesaadavatest dokumentidest koos oma ametliku 40-leheküljelise aruandega oma veebisaidil“(rõhuasetus lisatud).

73. Ombudsman märgib, et EMA avaldab juba märkimisväärsel hulgal oma menetlustega seotud dokumente [85]. HPV vaktsiinide esildismenetlus hõlmas komisjoni teadet menetluse algatamise kohta, müügiloa hoidjatele esitatavate küsimuste loetelu, menetluse ajakava, lõplikku hindamisaruannet ning ravimiohutuse riskihindamise komitee ja inimravimite komitee koosoleku protokolli, kus esildist arutati, ja lõplike järelduste vastuvõtmist [86].

74. Uurimise käigus tegi ombudsman siiski ettepaneku, et EMA kaaluks kõigi tema valduses olevate konkreetse esildismenetlusega seotud asjakohaste dokumentide loetelude üldsusele kättesaadavaks tegemist. See võimaldaks kodanikel esitada konkreetseid taotlusi üldsuse juurdepääsuks, kui nad soovivad saada dokumenti. Seega peaksid nii taotleja kui ka EMA kulutama vähem aega tarbetult ulatuslikele taotlustele.

75. Kahjuks ei käsitlenud EMA neid soovitusi oma vastuses ombudsmanile. Ombudsman kordab seega oma ettepanekut uurimise lõpetamise otsuses. Teise võimalusena soovitab ombudsman EMA-l kaaluda muid viise, kuidas aidata kodanikel tuvastada dokumente, mida nad soovivad saada. Näiteks võiks EMA selgelt märkida, et kodanikud, kes vajavad enne dokumentidele üldsuse juurdepääsu taotluse esitamist rohkem teavet, võivad sellist teavet saada, esitades kõigepealt teabenõude, mida menetletakse kiiresti.

Taotletud koosoleku protokoll

76. Nagu on märgitud taustteabe punktis 15, taotlesid kaebuse esitajad üldsuse juurdepääsu SAG-V protokollile. SAG-V on eksperdirühm, kellega ravimiohutuse riskihindamise komitee konsulteeris esildismenetluse käigus. EMA edastas kaebuse esitajatele käesoleva protokolli koopia. Kaebuse esitajad ei nõustunud siiski EMA otsusega kustutada taotletud dokumendist teatavate töötajate nimed.

77. Ombudsman märgib, et redigeeritud teave puudutab ainult EMA tugitöötajate nimesid (EMA avalikustas käesolevas protokollis nimetatud ravimiohutuse riskihindamise komitee raportööride/hindajate ja kõrgemate ametnike nimed). EMA märkis sõnaselgelt, et ta ei kustuta ühegi teaduseksperdi ega EMA juhtimis- ja ametiülesandeid täitva töötaja nime.

78. Ombudsman on seisukohal, et sekretariaaditeenuseid osutavate töötajate isikuandmeid ei ole vaja avalikustada. Otsus need nimed välja jätta, kuid mitte teiste asjaomaste isikute nimed, oli seega asjakohane.

Väidetavad huvide konfliktid

Huvide deklaratsioonide kättesaadavus EMA veebisaidil

79. Kaebuse esitajad väljendasid muret selle pärast, et EMA veebipõhisest ekspertide andmebaasist ^[87] puuduvad kahe teadusnõuanderühma V liikme huvide deklaratsioonid. Ombudsman palus EMA-l esitada talle nende kahe deklaratsiooni koopiad.

80. Vastuseks esitas EMA kaks avaldust, mille ombudsman edastas kaebuse esitajatele. EMA selgitas ka, miks need deklaratsioonid tema andmebaasist puudusid. Põhjendused olid puhtalt halduslikud (kõnealused avaldused olid aegunud ja kustutatud andmebaasist, kui kaebuse esitajad üritasid neile ligi pääseda). Need kaks eksperti ei deklareerinud huvisid ja nende täielik osalemine SAG-V töös oli seega õiguspärane.

81. EMA on seega kaebuse selle aspekti lahendanud.

SAG-V teadusekspertide huvide konflikti hindamine

82. Kaebuse esitajad kritiseerisid EMA ekspertide võimalike huvide konfliktide hindamist. Lisaks EMA üldise huvide konflikte käsitleva poliitika kritiseerimisele seadsid nad kahtluse alla ka teatavate SAG-V ekspertide erihindamise,[88] mis toimus enne rühma HPV vaktsiinide teemalist koosolekut. Kaebuse esitajad ei nõustunud otsusega jätta kõrvale teatavad eksperdid, kuid mitte teised.

83. Esiteks märgib ombudsman taustteabena, et EMA poliitikat teaduskomiteede liikmete ja ekspertide konkureerivate huvide käsitlemisel on sellest ajast alates ajakohastatud ^[89].

84. Teiseks on ombudsman kaebuse esitajate viidatud juhtumeid hoolikalt hinnanud. Ombudsman märgib järgmist: SAG-V eksperdil, kes oli teatanud EMA-le, et tal on praegused finantshuvid (näiteks aktsiad) mis tahes ravimiettevõttes, ja eksperdil, kes oli deklareerinud muid konkreetselt HPV vaktsiinidega seotud huve (näiteks varasem nõustamine või käimasolev HPV vaktsiinide uurimine), ei lubatud osaleda HPV vaktsiine käsitleva SAG-V kohtumise lõppjäreldustes ja hääletamisel. See oli kooskõlas EMA tollase huvide konflikti poliitikaga [90] ja ombudsman nõustub, et oli asjakohane mitte lubada sellistel ekspertidel osaleda.

85. SAG-V juhataja oli oma avalikult kättesaadavas huvide deklaratsioonis deklareerinud, et ta oli varem teinud mõne HPV vaktsiinide müügiloa hoidja puhul teadusuuringuid muude vaktsiinide kui HPV vaktsiinide kohta. Ekspert ei deklareerinud ühtegi asjakohast jooksvat huvi, ei finantshuvi ega muud huvi. Ombudsman märgib, et EMA huvide konflikti poliitika võimaldab sellisel eksperdil koosolekul täielikult osaleda.  Puuduvad tõendid selle kohta, et eksperdi varasemad uuringud oleksid näidanud mingit sõltuvust HPV vaktsiinide tootjatest. Samuti puuduvad tõendid selle kohta, et nende ettevõtete jaoks tehtud uuringutel oleks olnud mingit seost arutlusel oleva teemaga, milleks oli HPV vaktsiini ohutus.

86. Kaebuse esitajad tõstatavad ka küsimusi seoses SAG-V esimehe avalike avaldustega, mis tehti nädalatel enne HPV vaktsiine käsitlevat kohtumist. Kaebuse esitajate sõnul oli väide „paljude päästetud elude [HPV vaktsiinide] kohta ja [ekspert] ütles, et puuduvad tõendid ohutusprobleemide kohta“. Kaebuse esitajad väidavad, et see näitab eksperdi erapoolikust.

87. Ombudsman märgib, et ei ole ebatavaline, et teaduslikus hindamises osalev ekspert avaldab avalikult arvamusi teaduslikel teemadel, mida võidakse arutada. Sellised avaldused ei tähenda, et isik on erapoolik või et tema seisukohad teaduskomiteedes ei põhine üksnes objektiivsetel kaalutlustel. Väited kajastavad lihtsalt asjaolu, et eksperdid töötavad asjaomases teadusvaldkonnas ja neil on selle teadusvaldkonna kohta teaduslikud seisukohad.

88. Lisaks näib, et eksperdi avaldus on spetsialiseerunud avalik-õiguslike asutuste seas üksmeelne, nagu nähtub tausta punktidest 3–4, milles kirjeldatakse WHO sõltumatute ekspertide komitee GACVS viimast ülevaadet. Lõpuks, kuigi ekspert osales teadusnõuanderühma V koosolekul, andis see rühm lihtsalt nõu mitmes konkreetses, eelnevalt kindlaks määratud küsimuses. Soovituse HPV vaktsiinide kohta – et vaktsiinid ei põhjusta CRPS-i ega POTS-i – võtsid vastu ravimiohutuse riskihindamise komitee ja inimravimite komitee, mitte SAG-V.

 

[1] Turustatakse nimede Cervarix, Gardasil/Silgard ja Gardasil 9 all.

[2] http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers?cancer=16&type=0&sex=2

[3] http://eco.iarc.fr/eucan/CancerOne.aspx?Cancer=25&Gender=2#block-table-f

[4] http://www.who.int/immunization/diseases/hpv/en/

[5] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/en/

[6] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/June_2017/en/

[7] http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255353/1/WER9219.pdf?ua=1

[8] http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx

[9] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/June_2017/en/

[10] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

[11] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/PRAC/people_listing_000112.jsp&mid=WC0b01ac058058f328

[12] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000258.jsp&mid=WC0b01ac0580b18c76

[13] Teatavad EudraVigilance'i andmed on avalikult kättesaadavad aadressil: http://www.adrreports.eu/en/index.html

[14] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000150.jsp

[15] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Human_papillomavirus_vaccines/human_referral_prac_000053.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

[16] Vastavalt määruse 726/2004 artiklile 20 (Euroopa Parlamendi ja nõukogu 31. märtsi 2004. aasta määrus (EÜ) nr 726/2004, milles sätestatakse ühenduse kord inim- ja veterinaarravimite lubade andmise ja järelevalve kohta ning millega asutatakse Euroopa Ravimiamet, ELT L 136, lk 1; konsolideeritud versioon kättesaadav aadressil: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:EN:PDF).

[17] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[18] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/09/WC500194105.pdf

[19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[20] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/CHMP/people_listing_000116.jsp&mid=WC0b01ac058058f32e

[21] Lõplik hindamisaruanne, lk 32-36, kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[22] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[23] http://www.who.int/wer/2016/wer9103.pdf?ua=1

[24] http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/June_2017/en/

[25] https://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/hpv-safety-faqs.html

[26] Inimravimite komitee ülesanded on järgmised: kogu ELi hõlmavate müügiloa taotluste esialgne hindamine; olemasoleva müügiloa muutmise või laiendamise hindamine; ning arvestades ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusi turul olevate ravimite ohutuse kohta (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000094.jsp).

[27] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/2010/02/people_listing_000002.jsp&mid=WC0b01ac0580028c7c

[28] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/European_Commission_final_decision/WC500200002.pdf

[29] Kättesaadav aadressil: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/20160112133731/dec_133731_en.pdf (Cervarix), http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/20160112133737/dec_1337_en.pdf (Gardasil),

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/20160112133733/dec_133733_en.pdf (Gardasil 9) ja http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/20160112133739/dec_133739_en.pdf (Silgard).

[30] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[31] ELi toimimise lepingu artikli 228 lõige 1: „Euroopa Parlamendi valitud Euroopa Ombudsmanil on õigus võtta igalt liidu kodanikult või igalt füüsiliselt või juriidiliselt isikult, kes elab või kelle registrijärgne asukoht on mõnes liikmesriigis, vastu kaebusi haldusomavoli juhtude kohta liidu institutsioonide, organite või asutuste tegevuses, välja arvatud Euroopa Liidu Kohus, kui see tegutseb õigusemõistjana. Ta vaatab sellised kaebused läbi ja annab nende kohta aru“(rõhuasetus lisatud).

[32] Vt otsus juhtumi 1375/2016/JAS kohta, mis käsitleb herbitsiidi koostisosa glüfosaadi heakskiidu pikendamisega seotud probleemide lahendamist Euroopa Komisjoni poolt, punkt 18, kättesaadav aadressil: https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/75832/html.bookmark

[33] Euroopa Parlamendi ja nõukogu 18. detsembri 2000. aasta määrus (EÜ) nr 45/2001 üksikisikute kaitse kohta isikuandmete töötlemisel ühenduse institutsioonides ja asutustes ning selliste andmete vaba liikumise kohta (EÜT 2001, L 8, lk 1; ELT eriväljaanne 13/26, lk 102), kättesaadav aadressil: http://data.europa.eu/eli/reg/2001/45/oj

[34] Kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/11/WC500216190.pdf

[35] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/experts.jsp

[36] Läbivaatamismenetluse teave on ombudsmani veebilehel: http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark

[37] Vt ka „Menetluse ajakava“, kättesaadav aadressil:  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189478.pdf

[38] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

[39] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[40] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/09/WC500194105.pdf

[41] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/11/WC500197320.pdf

[42] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2016/01/WC500199609.pdf

[43] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/12/WC500199231.pdf

[44] Kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

[45] Vt näiteks tsüproteroonatsetaati/etinüülöstradiooli (2 mg/0,035 mg) sisaldavate ravimite hindamisaruanne, lk 38-39, kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/cyproterone_ethinylestradiol_107i/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500144130.pdf

[46] Vt ravimiohutuse riskihindamise komitee 2015. aasta novembri täiskogu istungi protokolli lk 14, kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2016/01/WC500199609.pdf

[47] Lisateave EMA dokumentidele juurdepääsu korra kohta on kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/document_library/document_listing/document_listing_000312.jsp&

[48] Vt näiteks: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_001787.jsp&mid=WC0b01ac0580b2c7ee

[49] Ravimiohutuse riskihindamise komiteed käsitleva määruse 726/2004 artiklis 61a viidatakse artikli 61 lõikele 7, milles on sätestatud: „Arvamuse ettevalmistamisel teeb iga komitee kõik endast oleneva, et saavutada teaduslik konsensus. Kui konsensust ei saavutata, koosneb arvamus liikmete enamuse seisukohast ja lahknevatest seisukohtadest koos nende aluseks olevate põhjendustega.“ 

[50] GACVSi otsused ja soovitused võetakse üldjuhul vastu konsensuse alusel (http://www.who.int/vaccine_safety/committee/working_mechanisms/en/). WHO Rahvusvahelise Vähiuurimiskeskuse (IARC) monograafia töörühmad püüavad saavutada konsensusliku hindamise (http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/currenta6work0706.php).

[51] Toidu- ja Ravimiameti uimastiohutuse järelevalve nõukogu sõnastab oma soovitused konsensuse või hääletuse teel (https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ManualofPoliciesProcedures/UCM073564.pdf).

[52] Määruse 726/2004 artikli 61 lõige 7.

[53] Vt näiteks ravimiohutuse riskihindamise komitee 13.–16. mai 2013. aasta koosoleku protokolli lk 10 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2013/06/WC500144716.pdf) ja ravimeid sisaldav tsüproteroonatsetaati/etinüülöstradiooli (2 mg/0,035 mg) käsitlev hindamisaruanne, lk 38–39 (kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/cyproterone_ethinylestradiol_107i/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500144130.pdf). Sel juhul esitati ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruandes üksikasjalikult enamuse eriarvamusele jäänud ravimiohutuse riskihindamise komitee liikme seisukohad.

[54] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/06/WC500091622.pdf

[55] http://esubmission.ema.europa.eu/

[56] Vt lõpliku hindamisaruande lk 32-36.

[57] Vt lõpliku hindamisaruande lk 31.

[58] Vt lõpliku hindamisaruande lk 30–31.

[59] Vt ka lõpliku hindamisaruande lk 32.

[60] Lõplik hindamisaruanne sisaldab lehekülgedel 21-30 käesoleva aruande sisu üksikasjalikku kokkuvõtet ja analüüsi.

[61] Lõpliku hindamisaruande lk 17.

[62] Vt küsimuste loetelu küsimust 1, mis on kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf

[63] Vt ka lõpliku hindamisaruande lk 12-13.

[64] Lõpliku hindamisaruande lk 13.

[65] Lõpliku hindamisaruande lk 13.

[66] Vt näiteks lõpliku hindamisaruande lk 16.

[67] Lõplik hindamisaruanne, lk 34-35.

[68] Vt lõpliku hindamisaruande lk 39.

[69] Lõpliku hindamisaruande lk 13.

[70] Vt ka lõpliku hindamisaruande lk 15.

[71] Vt ka http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001819.jsp&mid=WC0b01ac05800241de.

[72] Määruse 726/2004 artikli 21 lõige 2.

[73] Vt Cervarixi (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf) ja Gardasili (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000703/WC500021142.pdf) Euroopa avaliku hindamisaruande II lisa.

[74] Lõpliku hindamisaruande lk 39.

[75] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2015/12/WC500199231.pdf

[76] Lõplik hindamisaruanne, lk 36.

[77] Lõpliku hindamisaruande lk 37.

[78] Vt lõpliku hindamisaruande lk 32-36.

[79] Ravimiohutuse riskihindamise komitee kodukorra artikli 6 lõige 2, kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/03/WC500139609.pdf  

[80] Lõpliku hindamisaruande lk 24.

[81] Lõplik hindamisaruanne, lk 21-24.

[82] Lõplik hindamisaruanne, lk 26-29.

[83] Lõpliku hindamisaruande lk 23: „Esimesest uuringust selgub, et patsiendid jäeti uuringust välja, kui nad ei vasta vaktsiinist põhjustatud haiguse eelnevalt määratletud hüpoteesile (sümptomid enne vaktsineerimist, ilmnevad rohkem kui 2 kuud pärast vaktsineerimist, ilmnemise aeg ei ole teada või kui võib leida muid põhjuseid). Patsiendid kaasati kolmandasse dokumenti ainult küsimustikule antud vabatahtlike vastuste põhjal. Sümptomite profiili järjepidevus kogu juhtumiseerias on dokumentides esile tõstetud. Siiski ei ole selge, kas küsitleja soovis konkreetsete sümptomite puudumist või olemasolu, kuigi tulemuste esitamine näitab, et see oli nii. Kui see on nii, siis ei ole ehk üllatav, et selline tagantjärele intervjueeritud valitud juhtumite seeria annaks need sümptomite tunnused.“

[84] Määruse 726/2004 artikkel 76.

[85] Ülevaade sellest, milliseid dokumente avaldatakse, on kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000169.jsp&mid=WC0b01ac0580a45420

[86] Vt esildismenetluse ülevaade.

[87] Kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/experts.jsp

[88] Teadusnõuanderühma V liikmed, kes valitakse vastavalt nende eriteadmistele, nimetab inimravimite komitee (vt inimravimite komitee kodukorra artikkel 16, kättesaadav aadressil http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004628.pdf).

[89] Uus poliitika on kättesaadav aadressil: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/11/WC500216190.pdf

[90] Euroopa Ravimiameti teaduskomiteede liikmete ja ekspertide huvide deklaratsioonide käsitlemise poliitika, EMA/626261/2014, Corr. 1.