# Rozhodnutie vo veci 1421/2017/JAS o údajnom nevyriešení obáv Európskej agentúry pre lieky týkajúcich sa farmaceutického výrobku
- Autor: Európsky ombudsman
- Datum: 2017-12-18T10:00+01:00[Europe/Paris]
- [URL](https://www.ombudsman.europa.eu/sk/decision/sk/87421)
---
> Tento prípad sa týka riešenia obáv vznesených sťažovateľom v súvislosti s konkrétnym liekom Európskou agentúrou pre lieky (EMA).
> 
> Ombudsman môže preskúmať, či vedecký orgán spĺňa všetky procedurálne požiadavky, ktoré mu boli uložené. To zahŕňa potrebu, aby orgán preukázal, že preskúmal všetky relevantné informácie, ktoré mu boli predložené. Pokiaľ ide o vedecké posúdenia týchto informácií, úlohou ombudsmana nie je spochybňovať zásluhy vedeckých hodnotení vykonaných špecializovanými vedeckými orgánmi.
> 
> Pokiaľ ide o hodnotenie obáv sťažovateľa týkajúcich sa konkrétneho lieku, ombudsmanka zistila, že Výbor agentúry EMA pre hodnotenie farmakovigilančných rizík (PRAC) posúdil obavy sťažovateľa v súvislosti s výročnou správou o bezpečnosti tohto lieku. Výbor PRAC vzal informácie poskytnuté sťažovateľom veľmi vážne a prijal to, čo považoval za vhodné opatrenie.
> 
> Ombudsmanka dospela k záveru, že pri riešení obáv sťažovateľa nedošlo zo strany agentúry EMA k nesprávnemu úradnému postupu.
> 
Okolnosti predchádzajúce sťažnosti
----------------------------------

**1.** Európska agentúra pre lieky (EMA) uznáva, že progresívna multifokálna leukoencepahlopatia (PML)[\[1\]](#_ftn1){#_ftnref1}, vírusové ochorenie, ktoré je zvyčajne smrteľné u pacientov so závažnou imunodeficienciou, je veľmi zriedkavo sa vyskytujúcim vedľajším účinkom[\[2\]](#_ftn2){#_ftnref2} užívania rituximabu, lieku používaného na liečbu rakoviny krvi a zápalových ochorení, ako je závažná reumatoidná artritída[\[3\]](#_ftn3){#_ftnref3}.

**2.**Sťažovateľ, biológ a on sám onkologický pacient, tvrdí, že výskyt PML u pacientov užívajúcich rituximab je vyšší ako oficiálne odhady. Tvrdí tiež, že existuje súvislosť medzi PML a nízkymi hladinami CD4 (druh bielych krviniek) u pacientov liečených rituximabom. Domnieva sa, že tzv. test „Stratify JCV" by sa mal používať aj u pacientov užívajúcich rituximab. Sťažovateľ je v tejto veci v kontakte s agentúrou EMA od začiatku roka 2017. Na podporu svojich tvrdení sťažovateľ poskytol agentúre EMA výsledky rôznych vedeckých štúdií.

**3.** V marci 2017 agentúra EMA informovala sťažovateľa, že Výbor pre hodnotenie farmakovigilančných rizík (PRAC)[\[4\],](#_ftn4){#_ftnref4} výbor agentúry EMA zodpovedný za monitorovanie bezpečnosti humánnych liekov, ktoré sú už na trhu, vyhodnocuje najnovšiu „pravidelnú aktualizovanú správu o bezpečnosti" rituximabu. „Pravidelná aktualizovaná správa o bezpečnosti" je správa, ktorú agentúre EMA v pravidelných intervaloch predkladá spoločnosť uvádzajúca liek na trh. Obsahuje hodnotenie pomeru prínosu a rizika lieku a zahŕňa výsledky všetkých štúdií vykonaných s liekom pri jeho povolených použitiach, ako aj pri nepovolených použitiach. Agentúra EMA používa informácie v periodicky aktualizovanej správe o bezpečnosti na určenie toho, či sa zistili nové riziká pre liek alebo či sa zmenil pomer prínosov a rizík lieku. Potom môže rozhodnúť, či je potrebné vykonať ďalšie vyšetrenia, alebo môže prijať opatrenia na ochranu verejnosti pred zistenými rizikami, ako je aktualizácia informácií poskytovaných zdravotníckym pracovníkom a pacientom[\[5\].](#_ftn5){#_ftnref5}

**4.**Agentúra EMA uviedla, že výbor PRAC zváži otázky nastolené sťažovateľom a dokumentáciu poskytnutú sťažovateľom.

**5.**V apríli 2017 sa vedúci pracovníci agentúry EMA stretli so sťažovateľom, aby objasnili, ako sa riešili jeho obavy.

**6.** V júni 2017 výbor PRAC vydal hodnotenie periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti rituximabu[^^\[6\].^^](#_ftn6){#_ftnref6} Výbor PRAC dospel k názoru, že pomer prínosu a rizika rituximabu zostal nezmenený[\[7\].](#_ftn7){#_ftnref7} Výbor PRAC však požiadal spoločnosť, ktorá liek uvádza na trh (tzv. držiteľ povolenia na uvedenie na trh), aby do troch mesiacov poskytla ďalšie informácie. Takisto požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby vykonal hĺbkové preskúmanie všetkých rizikových faktorov PML u pacientov liečených rituximabom.

**7.**Sťažovateľ nebol spokojný s výsledkami posúdenia a v auguste 2017 sa obrátil na ombudsmanku.

Vyšetrovanie
------------

**8.**Ombudsmanka začala vyšetrovanie sťažnosti. Sťažovateľ zastáva názor, že EMA náležite neodpovedala na jeho obavy týkajúce sa možných vedľajších účinkov lieku rituximab.

**9.**V priebehu vyšetrovania ombudsmanka náležite zvážila informácie poskytnuté sťažovateľom, ako aj iné verejne dostupné informácie.

Riešenie obáv sťažovateľa zo strany agentúry EMA
------------------------------------------------

### Argumenty predložené ombudsmanovi

**10.** Sťažovateľ tvrdil, že výbor PRAC sa riadne nezaoberal otázkami, ktoré nastolil. Tvrdil, že EMA nezaobchádzala s informáciami, ktoré poskytol, ako s takzvaným „signálom". „Signál" je informácia dostatočne relevantná na to, aby naznačovala novú príčinnú súvislosť medzi lekárskym zásahom a udalosťou. „Udalosť" môže byť nepriaznivá alebo prospešná[\[8\].](#_ftn8){#_ftnref8}

**11.**Sťažovateľ na podporu svojej sťažnosti uviedol, že PRAC ignoroval niektoré informácie, ktoré poskytol agentúre EMA. Poznamenal, že jedna zo štúdií, na ktorú poukázal, nebola spomenutá v hodnotení periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti výborom PRAC. Tvrdil tiež, že výbor PRAC zamietol výsledky jednej štúdie bez akéhokoľvek odôvodnenia.

### Hodnotenie ombudsmana

**12.**Ombudsmanka sa nedomnieva, že výbor PRAC náležite nezohľadnil informácie poskytnuté sťažovateľom. Toto zistenie zakladá na skutočnosti, že výbor PRAC vo svojom posúdení periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti výslovne uvádza a posudzuje argumenty a obavy sťažovateľa.

**13.** Pokiaľ ide o jeho prvú obavu týkajúcu sa výskytu PML, výbor PRAC uviedol: „Z***intervencie tretej strany*** \[[\[9\]](#_ftn9){#_ftnref9}\]*vyplynulo, že výskyt/frekvencia PML* \[...\]*neposkytuje pravdivú a vernú prezentáciu údajov. **Tretia strana poskytla tieto odkazy:*** \[...\]" (zvýraznenie doplnené). Jedným z odkazov, ktoré uviedol výbor PRAC, je štúdia, ktorá bola podľa sťažovateľa ignorovaná.

**14.** Výbor PRAC ďalej uviedol: „Referencie,*ktoré poskytla tretia strana, **posúdil výbor PRAC** a neumožňujú samostatne vypočítať skutočný výskyt PML* \[...\];*ani* údaje*poskytnuté v individuálnej \[pravidelnej* aktualizovanej správe o bezpečnosti\]*a kumulatívnom preskúmaní neumožňujú*takýto výpočet.

**15.** Výbor PRAC preto dospel k záveru, že ***„\[držiteľ* povolenia na uvedenie na trh\]*má preskúmať incidenciu PML*** *u pacientov liečených rituximabom a stratifikovanú indikáciou a klinickým nastavením* \[...\]*s použitím všetkých dostupných informácií. Toto preskúmanie by malo zahŕňať všetky dostupné údaje **z literatúry vrátane uvedených odkazov***\[t. j. dokumentáciu poskytnutú sťažovateľom vrátane štúdie, ktorú považuje za nevyhnutnú\]" (zvýraznenie doplnené).

**16.** Pokiaľ ide o druhú výhradu sťažovateľa, nízke hladiny CD4 u pacientov liečených rituximabom, výbor PRAC uviedol: „V*priebehu* *prípravy \[pravidelnej aktualizovanej* správy o bezpečnosti\]*bol \[držiteľ povolenia na uvedenie na trh\] požiadaný, aby ďalej analyzoval a pripomienkoval predchádzajúci signál ‚percento zníženia lymfocytov CD4' uzavretý v poslednej* \[pravidelnej aktualizovanej správe o bezpečnosti\]*.* \[...\] *Na základe posúdenia všetkých poskytnutých údajov výbor PRAC celkovo usudzuje, že **signál „zníženie lymfocytov CD4" má \[držiteľ povolenia na uvedenie na trh\] znovu otvoriť a ďalej prediskutovať.*** *Od* \[držiteľa povolenia na uvedenie na trh\]*sa preto vyžaduje, aby poskytol **kumulatívne preskúmanie** celkového *zníženia \[CD4\]* \[...\]* *týkajúce sa všetkých relevantných údajov (spontánnych, klinických skúšaní, literatúry) rozdelených podľa indikácie.* \[...\] *Mal **by sa prediskutovať aj vplyv tohto preskúmania na pomer prínosu a rizika liekov** a*mali by sa predložiť všetky relevantné návrhy na aktualizáciu \[zhrnutia* charakteristických vlastností lieku\]"*(zvýraznenie doplnené).

**17.** Pokiaľ ide o tretiu obavu sťažovateľa, v súvislosti s možným použitím testu „Stratify JCV", ktorý sa v súčasnosti používa pre iný liek (natalizumab), výbor PRAC uviedol: „*Počas tohto* *postupu \[jednotného hodnotenia aktualizovanej správy o periodickej bezpečnosti\] **tretia strana** takisto uviedla, že testovanie protilátok proti JCV (STRATIFY JCV)* *sa má použiť ako opatrenie na minimalizáciu rizika u* pacientov *liečených \[rituximabom\].* \[...\] *StratifyJCV nebol validovaný u populácií pacientov liečených rituximabom \[...\], *ktorí majú iné problémy s* imunokompetenciou ako pacienti liečení natalizumabom, a či tieto závery možno extrapolovať na pacientov liečených rituximabom, nie je známe.* \[...\] ***Na*posúdenie toho, či pacienti s rituximabom môžu byť stratifikovaní z hľadiska rizika vzniku PML pomocou diagnostických testov JCV* \[...\],*sú potrebné ďalšie údaje.**** *Od* \[držiteľa povolenia na uvedenie **na trh\]*sa preto žiada, aby preskúmal všetky rizikové faktory PML u pacientov liečených rituximabom,*** *prediskutoval potrebu stratégií stratifikácie rizika PML a predložil návrh algoritmu stratifikácie rizika.* \[Držiteľ povolenia na uvedenie na trh\]*by mal predovšetkým **diskutovať o užitočnosti diagnostických skúšok JCV \[...\]"***(kurzívou zvýraznil generálny advokát).

**18.** V júni 2017 výbor PRAC požiadal držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby poskytol odpoveď do troch mesiacov[\[10\].](#_ftn10){#_ftnref10} Výbor PRAC sa na svojom zasadnutí v júli 2017 rozhodol požiadať o radu expertnú skupinu ad hoc v súvislosti s postupom[\[11\].](#_ftn11){#_ftnref11}

**19.** Sťažovateľ takisto tvrdil, že EMA mala riešiť jeho obavy v súlade s vykonávacím nariadením Komisie č. 520/2012[\[12\]](#_ftn12){#_ftnref12} a vnútornými pravidlami EMA o riadení signálov pre centrálne povolené lieky na základe uvedeného nariadenia[\[13\].](#_ftn13){#_ftnref13}

**20.** Ombudsmanka poznamenáva, že za analýzu a stanovenie priorít signálov je zodpovedný výbor PRAC[\[14\].](#_ftn14){#_ftnref14} Každá práca zamestnancov agentúry EMA v oblasti riadenia signálov sa týka *identifikácie* potenciálnych signálov, ktoré si vyžadujú analýzu výborom PRAC[\[15\].](#_ftn15){#_ftnref15} Keďže obavy, ktoré predložil sťažovateľ, **už** boli posúdené výborom PRAC, nebolo potrebné, aby zamestnanci agentúry EMA podnikli takéto prípravné kroky. Ombudsmanka tiež poznamenáva, že výbor PRAC výslovne uviedol, že „signál***„zníženie lymfocytov CD4" by sa mal opätovne otvoriť"***(kurzívou zvýraznil generálny advokát).

**21.**Ombudsmanka preto dospela k záveru, že výbor PRAC vzal informácie poskytnuté sťažovateľom naozaj veľmi vážne a konal podľa nich. Okrem toho je jasné, že výbor PRAC opätovne preskúma obavy sťažovateľa na základe dodatočných údajov, ktoré má poskytnúť držiteľ povolenia na uvedenie na trh.

**22.** Sťažovateľ nesúhlasí so všetkými vedeckými závermi výboru PRAC. Ombudsmanka však nespochybňuje prínos vedeckých hodnotení vykonaných špecializovanými vedeckými výbormi, ako je PRAC[\[16\].](#_ftn16){#_ftnref16}

Záver
-----

Na základe vyšetrovania ombudsman uzatvára tento prípad s týmto záverom[\[17\]:](#_ftn17){#_ftnref17}

**Európska agentúra pre lieky sa nedopustila nesprávneho úradného postupu** **pri riešení**obáv sťažovateľa týkajúcich sa** možných vedľajších účinkov lieku rituximab.**

Sťažovateľ a Európska agentúra pre lieky budú o tomto rozhodnutí informovaní.

Emily O'Reilly

Európsky ombudsman

Štrasburg, 14. 12. 2017

[\[1\]](#_ftnref1){#_ftn1} Ďalšie informácie sú k dispozícii na adrese: <https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Progressive-Multifocal-Leukoencephalopathy-Information-Page>

[\[2\]](#_ftnref2){#_ftn2} <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf>

[\[3\]](#_ftnref3){#_ftn3} [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000165/human_med_000897.jsp\&mid=WC0b01ac058001d124](http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000165/human_med_000897.jsp&mid=WC0b01ac058001d124)

[\[4\]](#_ftnref4){#_ftn4} <http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp>

[\[5\]](#_ftnref5){#_ftn5} Ďalšie informácie sú k dispozícii na adrese: <http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp>

[\[6\]](#_ftnref6){#_ftn6} PRAC Periodická aktualizovaná správa o bezpečnosti EMA/PRAC/345796/2017.

[\[7\]](#_ftnref7){#_ftn7} Zápisnica zo zasadnutia výboru PRAC zo 6. -- 9. júna 2017, EMA/PRAC/478147/2017, s. 37 -- 39, k dispozícii na adrese: <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf>

[\[8\]](#_ftnref8){#_ftn8} Pozri článok 19 vykonávacieho nariadenia Komisie (EÚ) č. 520/2012 \[vykonávacie nariadenie Komisie (EÚ) č. 520/2012 z 19. júna 2012 o vykonávaní činností dohľadu nad liekmi stanovených v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES (Ú. v. EÚ L 159, 2012, s. 5), k dispozícii na adrese: <http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:EN:PDF>).

[\[9\]](#_ftnref9){#_ftn9} Ombudsman predpokladá, že sa to týka sťažovateľa.

[\[10\]](#_ftnref10){#_ftn10} V rámci osobitného postupu takzvané právne záväzné opatrenie. Ďalšie informácie sú k dispozícii na adrese: [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000037.jsp\&mid=WC0b01ac0580023e7a](http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000037.jsp&mid=WC0b01ac0580023e7a)

[\[11\]](#_ftnref11){#_ftn11} Zápisnica výboru PRAC zo zasadnutia, ktoré sa konalo 6. - 9. júna 2017, EMA/PRAC/478147/2017, s. 39, k dispozícii na adrese: <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Minutes/2017/07/WC500232398.pdf>

[\[12\]](#_ftnref12){#_ftn12} Najmä článok 21 vykonávacieho nariadenia Komisie č. 520/2012. Pozri poznámku pod čiarou č. 8.

[\[13\]](#_ftnref13){#_ftn13} Štandardný operačný postup agentúry EMA pre riadenie signálov pre centrálne povolené lieky, SOP/H/3065, k dispozícii na adrese: <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_SOP/2009/09/WC500002962.pdf>

[\[14\]](#_ftnref14){#_ftn14} Článok 21 ods. 5 v spojení s článkom 28a ods. 2 nariadenia (ES) č. 726/2004 \[nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 z 31. marca 2004, ktorým sa stanovujú postupy Spoločenstva pri povoľovaní liekov na humánne použitie a na veterinárne použitie a pri vykonávaní dozoru nad týmito liekmi a ktorým sa zriaďuje Európska agentúra pre lieky (Ú. v. EÚ L 136, 2004, s. 1; Mim. vyd. 13/034, s. 229), konsolidované znenie je k dispozícii na adrese: <http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2004R0726:20120702:EN:PDF>): „Výbor***pre hodnotenie farmakovigilančných rizík** vykoná počiatočnú analýzu a prioritizáciu signálov nových rizík alebo rizík, ktoré sa zmenili, alebo zmien vyváženosti rizík a prínosov. Ak usúdi, že môžu byť potrebné následné opatrenia, posúdenie týchto signálov a dohoda o akomkoľvek následnom opatrení týkajúcom sa povolenia na uvedenie na trh sa vykoná v časovom rámci úmernom rozsahu a závažnosti problému*" (zvýraznenie doplnené).

[\[15\]](#_ftnref15){#_ftn15} Pozri napríklad stranu 9 štandardného prevádzkového postupu agentúry EMA pre správu signálov v prípade centrálne povolených liekov, odkaz je k dispozícii v poznámke pod čiarou č. 13.

[\[16\]](#_ftnref16){#_ftn16} Rozhodnutie vo veci 1475/2016/JAS o postupe Európskej agentúry pre lieky pri postúpení veci týkajúcej sa vakcín proti ľudskému papilomavírusu (HPV), bod 21, k dispozícii na adrese: [https://www.ombudsman.europa.eu/en/cases/decision.faces/en/84736/html.bookmark](/sk/cases/decision.faces/sk/84736/html.bookmark)

[\[17\]](#_ftnref17){#_ftn17} Informácie o postupe preskúmania možno nájsť na webovom sídle ombudsmana: <http://www.ombudsman.europa.eu/en/resources/otherdocument.faces/en/70669/html.bookmark>